T淋巴细胞免疫功能与儿童哮喘

周亮　马青山



·综述与讲座·

T淋巴细胞免疫功能与儿童哮喘

周亮马青山

T淋巴细胞的免疫功能越来越受到人们的广泛重视，该淋巴细胞介导人体细胞免疫，在很多疾病的发生发展中发挥重要作用。儿童哮喘与T淋巴细胞免疫功能之间的关系已经受到国内外学者的高度关注。不同种类的T淋巴细胞及其亚群在儿童哮喘中发挥着各自不同的作用，其细胞亚群之间的平衡关系错综复杂，与B淋巴细胞介导的体液免疫关系密切，相互影响。T淋巴细胞及其相关的细胞因子和炎性介质之间的相互作用，导致了儿童哮喘的发生发展。本文就T淋巴细胞免疫功能与儿童哮发生发展的相关性作一综述。

T淋巴细胞；免疫；儿童；哮喘

免疫细胞按其功能分类，可分为抗原识别细胞(ARC)和抗原呈递细胞儿童(APC)。ARC可以包括T淋巴细胞和B淋巴细胞。T淋巴细胞由功能不同的异质性淋巴细胞组成，在胸腺形成并迁出。其表面存在T细胞抗原识别受体，如CD3分子，CD4和CD8分子，细胞因子受体，极迟活化分子等等。T淋巴细胞是不均一的群体，介导人体的细胞免疫。儿童机体的细胞和体液免疫功能与多种疾病相关。儿童哮喘是一种慢性气道炎症性疾病，由多种细胞包括气道的炎症细胞、结构细胞(如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞等)和细胞组分参与[1]。近几年，越来越多的国内外学者报道T淋巴细胞及其亚群在儿童哮喘发病中产生免疫应答的机制[2]。本文就T淋巴细胞及其亚群的免疫功能与儿童哮喘之间的相互作用机制进行综述。

1　Th1与Th2在儿童哮喘中的作用

1.2Th2与儿童哮喘Th2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-13细胞因子，这些细胞因子可以促进IgE的合成、肥大细胞的生长，且可诱导嗜酸粒细胞前体的增殖和分化，并对成熟嗜酸粒细胞具有趋化和激活作用，直接参与了哮喘的发病和气道炎症的形成[6,7]。在哮喘的发病过程中起着关键的作用。有研究发现，过敏源对哮喘患者Th细胞的增殖具有一定的选择性，它可促进Th2细胞优势表达，使Th1/Th2平衡向Th2增多的方向转化，当体内Th2细胞占优势的时候，IL-4、IL-5等细胞因子的分泌增加，并抑制Th1的产生，引起哮喘病情向不同方向发展。

1.3Th1/Th2细胞因子平衡与儿童哮喘从免疫学角度分析儿童疾病，由于免疫紊乱导致的慢性变态反应性疾病，表现为Th1/Th2细胞因子平衡，尤其是Th2占优势的情况。研究表明，呼吸道病毒感染可以加重哮喘患者的免疫失衡，导致哮喘的发作及恶化[8]。鼻病毒感染的哮喘患者在Th2型反应优势的同时，Th1的病毒清除能力下降甚至缺如，从而导致Th1/Th2的进一步失衡。RSV感染诱发哮喘急性发作的机制可能与Th2反应过强和(或)Th1反应缺陷有关，因为研究发现合并RSV感染的哮喘患者较非合并RSV感染者，血清中IL-5明显增加，IL-5/IFN-γ比例明显增高，这种现象提示存在Th2型过度反应；有另一项实验表明，RSV感染哮喘患者鼻咽分泌物中检测出多种细胞因子，包括IL-4、IL-10、IL-12、IFN-γ水平升高和IL-4/IFN-γ和IL-10/IL-12比例失衡[9,10]。还有报道指出，单纯RSV感染小鼠后肺组织炎症呈Th1反应，但经卵白蛋白致敏后再感染RSV肺组织则呈Th2反应，说明RSV与其他抗原相互作用的结果改变了Th的选择性活化，使得细胞因子形式由单纯RSV感染的Th1反应转向类似于哮喘的Th2反应，所以鼻病毒感染加重哮喘发作。

2　Tr在儿童哮喘中的作用

3　NKT淋巴细胞与儿童哮喘

4　T淋巴细胞与难治性哮喘

5　儿童哮喘与T淋巴细胞相关的免疫治疗

针对严重的哮喘发作和激素耐药型的儿童哮喘，临床医生还会给予免疫治疗，包括给予非特异性免疫调节剂、特异性免疫调节治疗(SIT)，就是我们通常提到的脱敏疗法。临床常用的免疫调节剂如转移因子有非常明确的治疗效果，是将正常人的细胞活性转移给病人，恢复T细胞平衡，改善体液免疫的失衡。儿童哮喘的脱敏治疗已经受到广泛的认可，总有效率达80%左右。在明确过敏源的同时，给予患儿脱敏治疗，仍不失为一种有效的哮喘防治手段，儿童哮喘疗效优于成人。脱敏治疗的作用机制包括阻断抗体、Th1/Th2功能恢复平衡，组胺释放因子浓度调节，外周血T淋巴细胞耐受的形成等。国内外均有应用大剂量丙种球蛋白成功治疗儿童哮喘的例证。临床效果显著，改善严重哮喘症状，减少口服激素剂量，缩短临床症状和体征持续时间[17]。IVIG治疗儿童哮喘的机制包括：中和抗原，调节Th细胞亚群功能，降低IgE水平，抑制炎症细胞趋化和阻断其激活。未来的儿童哮喘免疫调节治疗备受关注，很多的免疫调节剂尤其是具有免疫抑制作用的药物具有明显的副作用，并且其对机体的作用具有非选择性，在抑制变应性炎症的同时也抑制了正常的免疫应答。所以，治疗儿童哮喘的免疫调节剂药物研发正有待于针对药物的选择性方面去开展。

6　T淋巴细胞在儿童哮喘中与B淋巴细胞协同作用

6.1T淋巴细胞参与B淋巴细胞介导的体液免疫应答T淋巴细胞和B淋巴细胞之间存在紧密联系，在儿童哮喘的发生、发展、转归中共同发挥各自的免疫功能。T淋巴细胞在胸腺内发育，而B淋巴细胞在骨髓内发育。B淋巴细胞是体内唯一能够产生免疫球蛋白的细胞。外周血中，B淋巴细胞占淋巴细胞总数的10%～15%。体液免疫是由抗体借导的，同时，抗体是由B淋巴细胞系的细胞产生的。B淋巴细胞借导体液免疫。儿童哮喘患儿免疫学检查，免疫球蛋白总IgE和特异性IgE明显增高，血清嗜酸性粒细胞明显增高，IL-4增高，而IFN-γ降低。早在20世纪60年代就已经证实，B淋巴细胞对蛋白质抗原的刺激产生增殖、分化反应只能在有Th细胞存在时才能发生。在抗体产生过程中，Th细胞首先接受临近直接接触传递抗原的B淋巴细胞的刺激，间接完成T淋巴细胞对B淋巴细胞的活化。此后，机体内会发生一系列的生化变化最终导致抗体合成。在胸腺缺失的动物体内，还可以存在着非胸腺依赖抗原的抗体应答反应，儿童哮喘不在此类免疫应答范围。

6.2B淋巴细胞在儿童哮喘中的作用成熟的B淋巴细胞存在于周围淋巴组织，是人体内唯一能产生免疫球蛋白的细胞，介导机体体液免疫。其表面存在大量抗原识别受体，至少有七种以上的亚类分型。儿童哮喘患儿血清免疫球蛋白IgE水平明显增高，提示B淋巴细胞参与儿童哮喘的发生发展，IgE介导I型变态反应，儿童哮喘患者都存在这一免疫反应过程。气道慢性炎症学说是儿童哮喘发病机制中最重要的理论依据，并且这一学说已经被世界公认，它包括IgE介导的T淋巴细胞依赖和/或非IgE介导的T淋巴依赖的炎性介质释放机制，在这一过程中，血管内皮系统粘附分子水平上调，细胞因子和炎性介质在哮喘患儿气道大量聚集，肥大细胞也可以通过产生IL-4和B细胞表面特异受体CD40结合，促使B细胞进行IgE合成。气道慢性炎症的严重程度体现在哮喘的发作程度与频次。当呼吸道存在气道高反应性时，各种刺激可能对正常人无影响，但对于哮喘儿童可能引起气道的强烈收缩，导致哮喘的发作。这种气道的敏感性约为正常人的100～1 000倍[18]。

儿童哮喘是一种气道慢性炎症性疾病，严重影响儿童的生活质量，是儿科常见的慢性疾病，也是儿科诊断频率最高的疾病之一。免疫失衡是其最主要的发病机制，其中T淋巴细胞是参与哮喘发病的最重要免疫细胞。其异常活化、增殖及特异性细胞因子的释放在哮喘的慢性炎症反应中起着核心作用。T、B淋巴细胞之间的相互作用介导体内的细胞免疫和体液免疫。针对儿童哮喘的免疫治疗还有待于进一步的深化和拓展，针对不同抗原的特异性免疫脱敏治疗还有广阔的发展空间。不同细胞因子对免疫细胞产生不同的作用，在儿童哮喘的发病，治疗过程中发挥各自的免疫机制。综上所述，T淋巴细胞与儿童哮喘关系密切，在儿科临床工作中，我们应当加强对机体T淋巴细胞免疫功能的监测，综合评估T淋巴细胞及其亚群在疾病中发挥的作用，同时做出有针对性的处置。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2016.20.038

050051石家庄市，河北省儿童医院儿内科(周亮);吉林大学附属第一医院儿内一科(马青山)

R 725.622.5

A

1002-7386(2016)20-3169-04

2016-05-07)

项目来源：河北省医学科学技术研究与发展项目(编号：20130625)