中西医结合治疗I型自身免疫性肝炎患者临床疗效研究

任方元，李小丹

中西医结合治疗I型自身免疫性肝炎患者临床疗效研究

任方元，李小丹

目的探讨中西医结合治疗I型自身免疫性肝炎（AIH）患者临床疗效。方法给予13例I型AIH患者胸腺肽、甘草酸二铵和中药方剂：黄芪30 g、、白术10 g、生地黄15 g、山茱萸10 g、白芍15 g、柴胡10 g、当归10 g、郁金10 g、茯苓15 g、薏苡仁15 g、女贞子30 g、牡丹皮10 g、茜草15 g、秦艽10 g、五味子10 g、陈皮6 g、山药15 g，治疗3个月。采用放射免疫法测定透明质酸（HA）、层粘蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原肽（PC-Ⅲ）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）；使用Navios流式细胞仪检测外周血T细胞亚群；使用西门子BNP ProSpec全自动特定蛋白分析仪检测血免疫球蛋白。结果治疗后患者血清ALT、AST、GGT、TBIL、ALP、Alb和球蛋白分别为（67.5±12.8）U/L、（48.2± 13.6）U/L、（57.2±24.5）U/L、（23.6±5.5）μmol/L、（152.9±35.4）U/L、（32.8±4.4）g/L和（30.6±3.7）g/L，显著低于治疗前【（185.3±51.4）U/L、（198.3±55.2）U/L、（149.3±33.4）U/L、（98.5±26.4）μmol/L、（266.4±40.8）U/L、（37.7±6.1）g/L和（38.4±5.0）g/L，P＜0.05】；治疗后血清HA、LN、PC-Ⅲ和Ⅳ-C分别为（179.7±43.6）μg/L、（121.7±35.6）μg/L、（118.5±35.4）μg/L和（143.1±25.8）μg/L，显著低于治疗前【（311.8±72.4）μg/L、（334.2±42.6）μg/L、（253.7±56.4）μg/L和（254.7±42.5）μg/L，P＜0.05】；治疗后血清IgG为（14.52±3.15）g/L，显著低于治疗前【（19.38±3.86）g/L，P＜0.05】，但IgA和IgM无显著变化；治疗后外周血CD4+、CD8+和CD4+/CD8+比值分别为（0.42±0.04）、（0.30±0.04）和（1.41±0.25），显著高于治疗前【（0.32±0.03）、（0.27±0.02）和（1.20±0.21），P＜0.05】；在治疗过程中患者未出现严重的不良反应。结论中西医结合治疗AIH患者临床疗效好，值得临床进一步研究。

自身免疫性肝炎；中西医结合；疗效

自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）是一种器官特异性自身免疫性疾病，以肝功能异常、高γ-球蛋白血症、血清自身抗体阳性以及能对免疫抑制剂治疗应答为特征，多见于女性，男女发病比例为1：3，各年龄段均可发病，发病高峰年龄为40岁左右［1］。AIH常出现严重的肝炎表现，会进一步发展成肝硬化，甚至肝衰竭［2］。尽管使用免疫抑制剂治疗AIH有一定的疗效，但停药后复发率达80%，而采用中医辨证治疗，可使激素逐步撤减，疗效稳定，复发率低，并可减轻激素的副作用［3］。我们应用中西医结合治疗AIH患者，取得较好的疗效，现报告如下。

1　资料与方法

1.1临床资料2008年5月～2013年5月入住我科的AIH患者13例，男5例，女8例；年龄38～75岁，平均年龄（48.5±11.7）岁。诊断参考2010年美国肝病学会（AASLD）制定的自身免疫性肝炎诊治指南［4］，排除病毒性、代谢性、遗传性、药物损伤性和胆汁淤积性肝炎。临床表现为乏力8例、食欲减退7例、黄疸6例、发热3例、腹部不适6例、腹胀4例、恶心3例、呕吐3例，皮肤瘙痒5例、腹泻1例、呕血1例、消瘦8例、面色灰暗3例、肝肿大5例、脾肿大3例、腹水3例、蜘蛛痣2例，皮疹1例。抗核抗体（antinuclear antibody，ANA）阳性13例，滴度均在1：100以上；抗平滑肌抗体（anti-smooth muscle antibody，SMA）阳性2例，滴度均在1：100以上；伴抗线粒体抗体（anti-mitochondrial antibody，AMA）阳性1例，滴度在1：100以上；抗肝肾微粒体I型抗体（anti-liverkidneymicrosomeantibodytype1，LKM-1）、抗肝细胞胞质1型抗体（anti-liver cytosol antibody type 1，LC-1）和抗可溶性肝抗原抗体/抗肝胰抗体（anti-soluble liver antigen antibody/anti -liver pancreas antibody，SLA/LP）均为阴性。AIH重叠原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）患者2例，PBC诊断参考文献［5］，合并类风湿性关节炎患者2例，干燥综合征1例，Ⅱ型糖尿病2例，甲状腺功能亢进症2例，肝性脑病1例，胆囊结石4例。

1.2治疗方法给予胸腺肽注射液（吉林敖东药业集团延吉股份有限公司，国药准字H20044568）80 mg加入5%葡萄糖溶液100 mL中静脉滴注，1次/d，α-甘草酸二铵注射液（江苏正大天晴药业股份有限公司，国药准字H10940190）150 mg加入5%葡萄糖溶液250 mL中静脉滴注，1次/d；另给中药方剂：黄芪30 g、、白术10 g、生地黄15 g、山茱萸10 g、白芍15 g、柴胡10 g、当归10 g、郁金10 g、茯苓15 g、薏苡仁15 g、女贞子30 g、牡丹皮10 g、茜草15 g、秦艽10 g、五味子10 g、陈皮6 g、山药15 g，黄疸加茵陈10 g、大黄10 g，关节疼痛加威灵仙30 g，干燥综合征加麦冬15 g，甲状腺机能亢进症加昆布15 g，每日1剂，水煎，取汁400 mL，分早晚2次服用。治疗3个月。

1.3检测使用贝克曼全自动生化分析仪检测血生化指标（贝克曼原装试剂盒）；采用间接免疫荧光法检测自身抗体【试剂盒由德国欧蒙（杭州）医学实验诊断有限公司提供】；采用放射免疫法测定透明质酸（HA）、层粘蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原肽（PC-Ⅲ）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）（上海海军研究所和重庆肿瘤研究所）；使用Navios流式细胞仪检测外周血T细胞亚群（试剂盒由法国Immunotech公司提供）；使用西门子BNP ProSpec全自动特定蛋白分析仪检测血免疫球蛋白（西门子原装试剂盒）。

1.4统计学方法应用SPSS 13.0统计软件包进行统计分析，计数资料以率表示，采用x2检验，计量资料以（±s）表示，采t用检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1治疗前后肝功能指标变化13例患者经过临床治疗3月末，肝功能指标得到明显的改善，治疗前后比较差异有统计学意义（P＜0.05，表1）。

2.2治疗前后血清肝纤维化指标变化的比较经过临床治疗后，肝纤维化指标得到明显改善，治疗前后比较差异有统计学意义（P＜0.05，表2）。

2.3治疗前后血清免疫球蛋白水平变化的比较患者经过临床治疗后，血IgG、IgA和IgM得到不同程度的改善，其中，IgG下降明显，治疗前后比较差异有统计学意义（P＜0.05），而IgA和IgM水平降低不明显，治疗前后比较差异无统计学意义（P＞0.05，表3）。

2.4治疗前后外周血T细胞亚群计数比较经过临床治疗后，患者T细胞亚群变化明显，治疗前后比较差异有统计学意义（P＜0.05，表4）。

2.5不良反应在治疗过程中，有3例患者出现白细胞计数减少，最低水平为2.5×109/L，未停药，在加用升白细胞药物治疗2周后恢复正常；有3例患者出现口干、视物模糊、嗜睡，未出现其他严重的不良反应。

表1　治疗前后肝功能指标（±s）变化

与治疗前比，①P＜0.05

例数ALT（U/L）AST（U/L）GGT（U/L）TBIL（μmol/L）ALP（U/L）Alb（g/L）Glo（g/L）治疗前13185.3±51.4198.3±55.2149.3±33.498.5±26.4266.4±40.837.7±6.138.4±5.0治疗后1367.5±12.8①48.2±13.6①57.2±24.5①23.6±5.5①152.9±35.4①32.8±4.4①30.6±3.7①

表2　治疗前后血清肝纤维化指标（μg/L?±s）变化

表2　治疗前后血清肝纤维化指标（μg/L?±s）变化

与治疗前比，①P＜0.05

例数HALNPC-ⅢⅣ-C治疗前13311.8±72.4334.2±42.6253.7±56.4254.7±42.5治疗后13179.7±43.6①121.7±35.6①118.5±35.4①143.1±25.8①

表3　治疗前后血清免疫球蛋白水平（g/L，±s）变化

表3　治疗前后血清免疫球蛋白水平（g/L，±s）变化

与治疗前比，①P＜0.05

例数IgGIgAIgM治疗前1319.38±3.863.74±1.432.86±1.39治疗后1314.52±3.15①3.51±1.362.61±1.08

表4　治疗前后外周血T细胞亚群计数（±s）变化

表4　治疗前后外周血T细胞亚群计数（±s）变化

与治疗前比，①P＜0.05

例数CD4+CD8+CD4/CD8比值治疗前130.32±0.030.27±0.021.20±0.21治疗后130.42±0.04①0.30±0.04①1.41±0.25①

3　讨论

AIH是以免疫介导的累及肝脏实质的特发性肝炎性病变，其发病机制尚不明确。一般认为是由于细菌、病毒以及化学物质诱导发生，遗传因素是其重要因素。由于细胞免疫反应以及体液免疫反应始终伴随AIH的发生和发展，机体免疫功能失调是该病发生的基本原因。AIH可导致肝纤维化甚至肝硬化［6］。目前，通常采用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗AIH。如单用大剂量糖皮质激素或者糖皮质激素联合硫唑嘌呤治疗，但是停药后容易复发，需要小剂量激素长时间维持治疗，而长期服用激素会造成消化道出血、水钠潴留、骨质疏松、代谢性疾病以及精神症状等副作用。中医药在调节免疫、降酶、退黄、防治肝纤维化方面具有良好的作用，具有多层次、多靶点、多途径的整体调控和综合疗效优势［7］。

研究表明［8］，甘草酸具有抗炎、抗脂质过氧化、调节免疫和稳定溶酶体等作用，对各种肝损害有一定疗效。甘草酸二铵的主要成分为α体甘草酸，与糖皮质激素有相似的化学结构，与肝脏内的类固醇激素代谢酶结合力强，能够减缓γ类固醇代谢速度，提高类固醇在体内的水平，发挥类固醇样作用，但副作用与激素相比明显降低，还可以直接抑制补体活化，降低循环免疫复合物水平，具有保护肝细胞膜、抗变态反应、抗炎、抗肝细胞凋亡、抑制肝纤维化和氧化应激、抑制免疫性肝损伤作用［9-11］。胸腺肽是一种多肽激素，为免疫调节因子，通过作用于人体细胞免疫系统而发生效用，具有双向调节免疫功能、防止感染、增强机体抵抗力、促使T淋巴细胞成熟等作用，并有改善造血环境及减少药物不良反应的功能［12］。AIH属祖国医学“黄疸”、“胁痛”、“水肿”、“臌胀”等范畴。《金匮要略·黄疸病脉证并治》有“黄疸所得，从湿得之”的论断，故黄疸的发病，主要是湿浊之邪为患。肝病日久，导致疏泄功能减退，发生肝郁气滞，肝横克脾土则可发生时肝郁脾虚；机体气机阻滞，致使血液运行不畅，脉络瘀阻，血津不布；或者由于脾虚生湿，湿邪内蕴，郁久化热则伤阴，导致肝胆湿热；肝藏血、肾藏精，肝肾同源，肝病日久可及肾，可致肝肾阴虚，因此会出现急躁易怒、闭经、经行不畅、机体失润、血脉瘀滞、乏力、腰膝酸软等一系列症状。AIH本虚标实，病机关键为湿、热、瘀、毒、郁滞肝络，根本是肝肾不足，治以疏肝健脾、养阴柔肝、疏肝解郁、活血化瘀、清热利湿［13-14］。方中黄芪、白术渗利湿邪、具有益气燥湿健脾之功效；郁金、柴胡、陈皮、白芍以疏肝解郁、利胆、行气止痛；牡丹皮、茜草、当归等凉血活血、化瘀通络；生地黄、薏苡仁、茯苓养阴疏肝、健脾利湿；女贞子、山茱萸补益肝肾；秦艽祛风湿、清湿热、止痹痛；五味子敛肺滋肾、生津收汗；山药滋肾益精、益肺止咳。现代药理学表明［6，15，20］，黄芪中含有的多糖、黄芪皂苷具有双重免疫调节作用，可使自身抗体转阴；柴胡、茯苓、白芍、白术等具有抗病毒、抗炎、调节免疫等作用；牡丹皮、茜草、当归等活血化瘀药具有清除血中过剩抗原，抑制免疫复合物产生，而且还能改善局部血液循环、调节血液流变学、抗炎镇痛、增加细胞对缺氧的耐受性；薏苡仁含薏苡仁脂、薏苡素等，具有抗炎、增强肾上腺皮质功能，调节细胞和体液免疫作用。全方共奏益气健脾、养阴疏肝、活血化瘀、解毒化湿之功效，且疗效持久，不易复发，无明显副作用。

本研究结果显示，患者经过临床治疗后的各项临床指标，包括ALT、AST、GGT、TBIL、ALP、Alb、Glo等肝功能指标，HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C等肝纤维化指标，IgG和CD4+、CD8+、CD4/CD8比值等T细胞亚群指标均得到了明显的改善，治疗前后比较差异有统计学意义（P＜0.05）。在治疗过程中未出现严重的不良反应。

中西医结合治疗AIH能明显改善患者的临床症状和体征、肝功能、肝纤维化、T细胞亚群指标，副作用小，具有良好的临床治疗作用，是一种较有效的治疗方法。

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（收稿：2016-02-22）

（本文编辑：陈从新）

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy of western medicine and Chinese traditional medicine in the treatment of patients with type I autoimmune hepatitis（AIH）.Methods13 patients with type I AIH were treated with thymosin-α，licorice diammonium and herbal medicine（compound）for 3 months.During thetreatment，clinicalsymptomsandsigns，liverfunctionindexessuchasalanineaminotransferase（ALT），aspartate aminotransferase（AST），γ-glutamyltranspeptidase（GGT），total bilirubin（TBIL），alkaline phosphatase（ALP），albumin（Alb）as well as globulin（Glo），hepatic fibrosis indexes such as hyaluronic acid（HA），laminin（LN），typeⅢprocollagen（PC-Ⅲ）as well as typeⅣcollagen（Ⅳ-C），immunoglobulin（Ig）G，IgA and IgM，and peripheral blood T cell subsets，e.g.CD4+，CD8+and ratio of CD4+/CD8+were observed，and the adverse reactions were recorded.ResultsAt the end of three month treatment，serum ALT，AST，GGT，TBIL，ALP，Alb and Glo levels were（67.5±12.8）U/L，（48.2±13.6）U/L，（57.2±24.5）U/L，（23.6±5.5）μmol/L，（152.9±35.4）U/L，（32.8±4.4）g/L and（30.6±3.7）g/L，respectively，significantly lower than those before treatment［（185.3±51.4）U/L，（198.3±55.2）U/L，（149.3±33.4）U/L，（98.5±26.4）μmol/L，（266.4±40.8）U/L，（37.7±6.1）g/L and（38.4±5.0）g/L，respectively，P<0.05 for all］；serum HA，LN，PC-ⅢandⅣ-C levels declined［（179.7±43.6）μg/L vs.（311.8± 72.4）μg/L，（121.7±35.6）μg/L vs.（334.2±42.6）μg/L，（118.5±35.4）μg/L vs.（253.7±56.4）μg/L and（143.1± 25.8）μg/L vs.（254.7±42.5）μg/L，respectively，P<0.05 for all］；Blood IgG levels was significantly decreased compared to that before treatment［（14.52±3.15）g/L vs.（19.38±3.86）g/L，P<0.05］，but blood IgA and IgM levels remained unchanged；Peripheral CD4+，CD8+and ratio of CD4+/CD8+improved［（0.42±0.04）vs.（0.32± 0.03），（0.30±0.04）vs.（0.27±0.02）and（1.41±0.25）vs.（1.20±0.21），respectively，P<0.05forall］；Noserious adverse reactions was noticed during the treatment.ConclusionCombination of western medicine and Chinese herbal medicine exhibites satisfactory efficacy in the treatment of patients with type I AIH，which warrants further investigation.

Efficacy of western medicine and Chinese traditional medicine in treatment of patients with type Iautoimmune hepatitis

Ren Fangyuan，Li Xiaodan.
Department of Infectious Diseases，Nationality Hospital，Enshi Prefecture，Enshi 445000，Hubei Province，China

Autoimmune hepatitis；Combination of western medicine and herbal medicine；Clinical efficacy

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.05.010

445000湖北省恩施市恩施州民族医院感染病科

任方元，男，37岁，硕士研究生，主治医师。主要从事感染性疾病的临床研究。E-mail：1346441510@qq.com

李小丹，E-mail：1515206627@qq.com