小剂量雌激素在跌重性闭经患者排卵功能恢复中的应用

李　昕， 薛晓红， 徐晶晶， 林金芳*

1.复旦大学附属妇产科医院妇产科，上海　200011 2.上海交通大学医学院附属仁济医院生殖中心，上海　200001



·论著·

小剂量雌激素在跌重性闭经患者排卵功能恢复中的应用

李昕1， 薛晓红1， 徐晶晶2， 林金芳1*

1.复旦大学附属妇产科医院妇产科，上海200011 2.上海交通大学医学院附属仁济医院生殖中心，上海200001

目的： 探讨生理剂量雌激素替代治疗跌重性闭经后排卵恢复的影响因素及促性腺激素水平的变化。方法： 收集2008年7月—2014年6月在复旦大学附属妇产科医院接受雌激素替代治疗的36例跌重性闭经患者的临床资料。分析其闭经前体质指数(body mass index，BMI)、基础BMI(发生闭经时)、促黄体生成素(LH)和促黄体生成素释放激素(LHRH)激发试验数据；雌激素治疗每个周期结束的临床检查资料以及治疗后每隔6个月的LHRH激发试验数据。测量患者基础体温和血清孕酮了解排卵情况。结果： 36例患者中，20例恢复正常排卵，平均治疗时间为(24.1±13.6)个月；16例未恢复排卵，接受雌激素替代治疗的时间为(6.65±3.36)个月。患者恢复正常排卵的时间与闭经前BMI(P<0.01)和基础BMI(P=0.04)负相关。闭经前BMI每增加1 kg/m2，治疗时间缩短3.6个月；基础BMI每增加1 kg/m2，排卵恢复时间缩短3.1个月。20例恢复排卵患者中，17例患者BMI平均增加(1.92±2.11) kg/m2，2例未变，1例下降0.4 kg/m2；排卵未恢复患者的BMI未改变。恢复正常排卵患者的LH水平显著增加[(5.6±1.6) mIU/mLvs(1.2±0.4)mIU/mL,P=0.005；LHRH激发试验中释放水平曲线下面积(AUC)增加(44.6±10.1vs17.1±6.3,P=0.027)。结论： 跌重性闭经患者可通过补充生理量雌激素恢复排卵。LH分泌水平及其对LHRH的反应恢复是患者跌重性闭经排卵功能重建的重要机制。闭经前BMI或基础BMI越低，患者需要雌激素替代治疗的时间更长。

雌激素替代治疗；跌重；闭经

体质量下降为标准体质量的15%以下时出现的月经闭止，即为跌重性闭经，常见于年轻女性，多由工作压力、节制饮食、过度运动及情绪低落等引起[1]。体质量下降可通过大脑神经内分泌系统直接或间接地干扰下丘脑-垂体-卵巢轴功能，从而导致功能型下丘脑闭经，闭经时间常超过6个月，雌激素及促性腺激素水平降低。跌重性闭经女性的血促黄体生成素(LH)水平明显低于正常月经周期女性[2]。补充生理量雌激素可治疗低体质量引起的功能型下丘脑闭经，对功能降低的下丘脑-垂体-卵巢轴起正反馈调节作用，增强垂体的反应性，使卵巢功能恢复，月经来潮。

本研究通过回顾分析36例跌重性闭经患者的临床资料，评估闭经前及闭经时体质指数(BMI)、体质量下降幅度、引起体质量下降的原因等对跌重性闭经的预后价值。

1　资料与方法

1.1一般资料收集2008年7月—2014年6月在复旦大学附属妇产科医院门诊接受雌激素治疗的36例跌重性闭经患者的临床资料，年龄19～36岁，平均(22.1±4.4)岁。记录患者身高、体质量、女性内分泌激素水平及卵巢大小。女性内分泌激素包括卵泡刺激素(FSH)、LH，经促黄体生成素释放激素(LHRH)激发试验测定。LHRH激发试验：50 mg 戈那瑞林静脉注射后即刻、30 min和90 min测定血FSH、LH水平。经阴道或肛门2-D超声检查，测量卵巢体积、卵泡直径和个数、卵巢内膜厚度。36例患者均签署知情同意书。本研究通过医院医学伦理委员会审核。

1.2跌重性闭经诊断及排除标准跌重性闭经诊断标准：(1)闭经超过6个月，伴有体质量下降；(2)血清基础LH≤5 mIU/mL；(3)超声提示线性内膜(提示内源性低雌激素状态[2])。排除标准：多囊性卵巢综合征、卵巢早衰、高泌乳素血症、肾上腺功能异常、甲状腺功能异常疾病及至少闭经前3周内使用甾体激素药物的患者。

1.3治疗方案36例患者接受戊酸雌二醇(1 mg/d)治疗。每6个月随访，包括全身体格检查、不良反应、BMI、超声检查、基础体温检测(提供自发排卵周期或妊娠的依据)。治疗中，超声检查显示子宫内膜厚度达6 mm的患者连续口服醋酸甲羟孕酮(10 mg/d，共10 d)。连续6个月雌激素替代治疗(estrogen-replacement therapy, ERT)后暂停1个月，再次LHRH激发试验。患者恢复自发排卵或妊娠认定为治疗成功。

2　结　果

2.1患者闭经前后BMI及跌重性闭经相关事件36例患者闭经前BMI平均为(20.45±2.32)kg/m2，基础BMI(发生闭经而就诊时的BMI)平均为(17.1±2.2) kg/m2；基础BMI较闭经前BMI平均下降(17.17±6.85)% 。患者病程为6个月～5年。跌重性闭经相关因素包括：自愿节食(17例)、心理压力(7例)、过度运动(2例)、胃肠道疾病(3例)、减肥药物(5例)、饮食障碍(2例)。

2.2ERT疗效及其与患者年龄、BMI的相关分析36例跌重性闭经患者中，20例患者经ERT后月经周期恢复，平均治疗时间为(24.1±13.6)个月(7～61个月)，其中2例怀孕；16例未恢复排卵患者的治疗时间为(6.65±3.36)个月(3～11)个月。排卵恢复患者和排卵未恢复患者的年龄、闭经前BMI、基础BMI、BMI下降程度差异均无统计学意义(表1)。Spearman检验示，20例排卵恢复患者的排卵恢复时间与其闭经前BMI(P<0.01)和基础BMI(P=0.04)负相关(表2)。线性回归分析示，闭经前BMI每增加1 kg/m2，ERT时间缩短3.6个月(β=-3.6，P=0.01)；基础BMI每增加1 kg/m2，ERT时间缩短3.1个月(β=-3.1，P=0.04)。恢复排卵的20例患者中，有17例患者BMI增加，2例下降，1例无明显变化；排卵未恢复患者的BMI未改变。2.320例排卵恢复患者的激素水平20例排卵恢复患者恢复自发排卵时，LH基础水平和LHRH激发试验中释放水平曲线下面积(AUC)均较治疗前增加，差异均有统计学意义(P<0.05，表3)。

表1　排卵恢复和排卵未恢复患者的年龄、BMI比较

表2　排卵恢复时间与患者年龄、BMI的Spearman检验　n=20

表3　排卵恢复患者的激素水平　n=20，

aP=0.001、bP=0.005、cP=0.027与治疗前相比. AUC:曲线下面积

3　讨　论

目前，多种神经调节剂被用来恢复闭经患者的月经周期。Genazzani等[3-4]已证明，纳曲酮有助于恢复功能性下丘脑性闭经患者的月经周期。但赛庚啶对闭经妇女促性腺激素释放的阿片功能无影响[5]。Borges等[6]认为，克罗米芬有助于下丘脑性闭经年轻女性正常月经周期的恢复。

本研究中，20例跌重性闭经患者经ERT后恢复排卵，表明因体质量减小引起的促性腺激素性闭经患者可经ERT后恢复，也说明多数跌重性闭经是可逆的。跌重性闭经患者经ERT后恢复自发排卵的平均周期为(24.1±13.6)个月。目前ERT发挥作用的机制尚未确定，可能与雌激素对丘脑和垂体的反馈调节有关。Falsetti等[7]的研究也表明，ERT对低体质量性闭经患者有效。本研究中另有16例跌重性闭经患者治疗后未恢复排卵。排卵恢复患者和未恢复患者的年龄、闭经前BMI、基础BMI、接受ERT期间的BMI变化差异均无统计学意义，两者的不同在于未恢复排卵患者ERT的时间较短。

本研究中恢复排卵患者的排卵恢复时间与闭经前BMI、基础BMI负相关，表明闭经前BMI或基础BMI较高的患者可经ERT治疗时间较短后恢复排卵。闭经前BMI(或基础BMI)可能是ERT后患者恢复排卵的预后因素之一。本研究结果提示，闭经前BMI每增加1 kg/m2，ERT缩短3.6个月；基础BMI每增加1 kg/m2，ERT缩短3.1个月。在ERT过程中，BMI的增减也影响跌重性闭经患者的病情。虽然本研究中ERT过程中BMI变化与患者的排卵恢复时间无相关性，但在恢复排卵的20例患者中，有17例患者BMI增加，2例下降，1例无明显变化。20例恢复排卵患者的血清基础LH水平在排卵恢复时显著增加，对LHRH的灵敏度增加。

综上所述，跌重性闭经由BMI变化引起，极低体质量可抑制促性腺激素的分泌，进而导致造成无排卵和闭经[8]。因此，闭经前和闭经时BMI是低体质量性闭经患者接受ERT的重要决定因素之一。雌激素作为生殖轴的内分泌调节剂，对低体质量性闭经患者恢复排卵发挥重要的作用。通过恰当的饮食、保持合适的体质量，进而维持正常的BMI对排卵至关重要。

[1]于传鑫,李诵絃.实用妇科内分泌学[M].2版，上海:复旦大学出版社,2006：32-48.

[2]Meczekalski B, Genazzani AR, Genazzani AD, et al. Clinical evaluation of patients with weight loss-related amenorrhea: neuropeptide Y and luteinizing hormone pulsatility[J]. Gynecol Endocrinol, 2006,22(5):239-243.

[3]Genazzani AD, Gastaldi M, Volpe A, et al. Spontaneous episodic release of adenohypophyseal hormones in hypothalamic amenorrhea[J]. Gynecol Endocrinol, 1995,9(4):325-334.

[4]Genazzani AD, Petraglia F, Gastaldi M, et al. Naltrexone treatment restores menstrual cycles in patients with weight loss-related amenorrhea[J]. Fertil Steril, 1995,64(5):951-956.

[5]Genazzani AD, Strucchi C, Malavasi B, et al. Effects of cyproheptadine clorhydrate, a serotonin receptor antagonist, on endocrine parameters in weight-loss related amenorrhea[J]. Gynecol Endocrinol, 2001,15(4):279-285.

[6]Borges LE, Morgante G, Musacchio MC, et al. New protocol of clomiphene citrate treatment in women with hypothalamic amenorrhea[J]. Gynecol Endocrinol, 2007,23(6):343-346.

[7]Falsetti L, Gambera A, Barbetti L, et al. Long-term follow-up of functional hypothalamic amenorrhea and prognostic factors[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2002,87(2):500-505.

[8]王晨曦.神经性厌食引起功能性下丘脑闭经的作用机制[J].医学综述, 2013,19(13):2393-2395.

[本文编辑]廖晓瑜， 贾泽军

Effect of small dosage of estrogen on ovulation functional recovery of patients with weight-loss related amenorrhea

LI Xin1, XUE Xiao-hong1, XU Jing-jing2, LIN Jin-fang1*

1. Department of Gynecology and Obstetrics, The Gynecology and Obstetrics Hospital, Fudan University, Shanghai200011, China 2. Center of Reproductive, Renji Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200001, China

Objective： To explore the effect of small dosage of estrogen on ovulation functional recovery of patients with weight-loss related amenorrhea and clarify the variation of gonadotropin. Methods： The clinical data of 36 patients with weight loss-related amenorrhea were collected and analyzed. The body mass index (BMI) before amenorrhea, basic BMI (during amenorrhea), luteinizing hormone (LH)and luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) provocation test data were collected. Clinical examination data of each period in estrogen treatment and LHRH provocation test data in each 6 months after treatment were collected. The basal body temperature was measured and serum progesterone was used to detect ovulation. The factors affecting the time of ovulation recovery were analyzed by statistic comparing. Results： Amone 36 patients, 20 cases were back to normal ovulation, with the average time of (24.1±13.6)months, while the treatment period of estrogen replacement therapy in 16 non-recovered cases was only (6.65±3.36)months. Patients back to normal ovulation time was negatively correlated with former BMI (P<0.01) and basal BMI (P=0.04). With the increasing of 1 kg/m2of former BMI, the treatment period can reduced 3.6 months, and the ovulation recovery time was reduced of 3.1 months. In the 20 recovered patients, arerage BMI of 17 patients increased (1.92±2.11) kg/m2, 2 patients did not change, 1 case was decreased of 0.4 kg/m2. The BMI variation of not recovered patients was not observed. The LH level was significantly increased of ([1.2±0.4] mIU/mLvs[5.6±1.6] mIU/mL,P=0.005) of patients back to normal ovulation. Area under the curve (AUC) of LH in LHRH provocation test was significantly increased (17.1±6.3vs44.6±10.1,P=0.027). Conclusions： Weight loss-related amenorrhea could restore ovulation by estrogen replacement therapy. LH self-secretion level and reaction recovery of gonadotrophin releasing hormone are the key mechanism of the re-build of the ovulation function. The former or basal BMI needs longer period to recover ovulation.

estrogen replacement therapy; weight loss; amenorrhea

2016-06-15[接受日期]2016-08-17

上海市卫生局基金(20134264). Supported by Foundoation of Shanghai Municipal Health Bureau (20134264).

李昕，博士，副主任医师. E-mail: lxsure@fudan.edu.cn

Corresponding author). Tel: 021-33189900, E-mail: linjinfang@shmu.edu.cn

10.12025/j.issn.1008-6358.2016.20160808

R 711.1.75

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