fPSA/tPSA预测前列腺癌术后Gleason评分升高的临床价值

李连红，李冬阳，宋　武，顾朝辉，袁海川，罗程鹏

(1.复旦大学附属华山医院宝山分院泌尿外科，上海　200431；2. 复旦大学附属华山医院泌尿外科，上海　200040)



·临床研究·

fPSA/tPSA预测前列腺癌术后Gleason评分升高的临床价值

李连红1，李冬阳2，宋武1，顾朝辉1，袁海川1，罗程鹏1

(1.复旦大学附属华山医院宝山分院泌尿外科，上海200431；2. 复旦大学附属华山医院泌尿外科，上海200040)

目的分析前列腺癌患者术前血清游离前列腺特异性抗原(fPSA)与血清总前列腺特异性抗原(tPSA)的比值(fPSA/tPSA)预测根治术后Gleason评分(GS)升高的临床价值。方法对180例前列腺癌根治术后的患者临床资料进行回顾性分析，将根治术前后GS变化与患者年龄、术前GS、术前tPSA、术前fPSA、术前fPSA/tPSA、穿刺与根治术的间隔时间的相关性进行分析，并进一步分析术前GS=6分及GS ≥7分的患者中评分升高与上述因素的关系。结果180例患者经直肠超声(TURS)引导下经会阴穿刺活检GS与前列腺癌根治术后GS保持一致的104例(58.0%)，GS下降的18例(10%)，GS升高的58例(32%)。术前fPSA/tPSA与术后GS升高明显负相关(P=0.00)；发现术后GS下降与年龄、术前tPSA、术前fPSA、术前fPSA/tPSA、穿刺与根治术的间隔时间无相关性。进一步应用受试者工作特征(ROC)曲线分析得出：经直肠超声引导下经会阴穿刺活检GS=6分的患者，当术前fPSA/tPSA<0.091 3提示根治术后GS升高可能性较大;穿刺活检GS≥7分的患者，当术前fPSA/tPSA<0.071 4提示根治术后GS升高可能性较大。结论术前fPSA/tPSA可作为预测前列腺癌术后GS升高的临床指标：术前fPSA/tPSA越低，提示术后GS升高的可能性越大。

前列腺癌；fPSA/tPSA；Gleason评分升高

前列腺癌是男性生殖系统的常见恶性肿瘤之一，世界范围内，前列腺癌的发病率在男性所有恶性肿瘤中位居第2位[1]。目前，通过经直肠超声引导下(transrectal ultrasound，TURS)前列腺穿刺活检所得前列腺癌的病理分型及格里森评分(Gleason score，GS)对治疗方案的选择有重要的指导作用，也是前列腺癌预后评估的重要参数。越来越多的研究表明，前列腺癌根治术后病理GS较术前穿刺GS升高的风险较大(31%～50%)[2-4]，这给临床医师在前列腺癌患者的治疗和管理带来了困难。本研究通过分析前列腺癌患者术前临床指标与手术前后GS变化的关系，试图找出能预测患者术后GS升高的临床指标，并结合术前前列腺穿刺GS，向患者提出更为可靠的临床建议，以便选择更合适的治疗方案。

1　资料与方法

1.1一般资料选择华山医院宝山分院及华山总院2013年1月至2015年3月间，180例接受腹腔镜下耻骨后前列腺癌根治手术的住院患者，手术均在穿刺确诊后2月内完成。患者术前均未行放射治疗、新辅助化疗、内分泌治疗、经尿道前列腺电切术 (transurethral resection of the prostate，TURP)等。术后未行放射治疗、新辅助化疗、内分泌治疗等。术前患者均行经直肠超声引导下经会阴前列腺穿刺活检术，行系统8针穿刺活检(底部、尖部、外周带、内腺带)。

1.2方法本研究纳入的统计分析指标包括患者的年龄、术前GS、术前总前列腺特异性抗原(total prostate specific antigen，tPSA)、术前游离前列腺特异性抗原(free prostate specific antigen，fPSA)、术前fPSA/tPSA、穿刺与根治术的间隔时间。tPSA、fPSA、fPSA/tPSA值以术前为准并排除了直肠指检、尿路感染、留置尿管、前列腺按摩、口服非那雄胺片等影响PSA的相关因素。

2　结　果

2.1本组研究患者的一般情况共180例，一般情况如下：年龄47～82岁，平均(67.4±6.6)岁；术前GS 6～9分，平均(6.68±0.80)分；术前tPSA 0.31～120.72 μg/L，平均(17.98±18.33)μg/L；术前fPSA 0.08～26.58 μg/L，平均(1.78±2.92)μg/L、术前f/t比值0.014 3～0.408 8，平均0.108 8±0.062 9；穿刺与根治术的间隔时间2～60 d，平均(27.79±11.95)d。

2.2患者术前术后GS变化及与术前临床指标相关性根据手术前后GS的变化分为3组(手术前后GS一致的为符合组；与术前穿刺比较，术后GS升高≥1分为升高组；术后GS降低≤1分为降低组)：符合组104例，升高组58例，降低组18例。术前GS(P=0.00)、术前tPSA(P=0.04)、f/t比值(P=0.00)、穿刺与根治术的间隔时间(P=0.00)与手术前后GS变化明显相关，而患者年龄(P=0.25)、术前fPSA(P=0.91)3组间比较差异无显著统计学意义(表1)。进一步将根治术后GS降低组、GS升高组分别与术后GS符合组比较，分析其与术前各临床指标的相关性。发现术后GS下降与术前PSA、f/t比值、穿刺与根治术的间隔时间无相关性，与术前GS有相关性(P=0.01)；而术后GS升高与术前GS(P=0.01)、术前tPSA(P=0.02)、f/t比值(P=0.00)、穿刺与根治手术的间隔时间(P=0.00)明显相关(表2)。

表1术前术后GS变化与患者术前临床指标相关性

指标术前术后Gleason评分符合组降低组升高组Hc值P值例数(例)1041858年龄(岁)68.10±7.2066.60±5.2066.50±5.802.810.25术前Gleason评分6.73±0.827.28±0.96*6.41±0.62*16.170.00术前tPSA(μg/L)17.28±20.0513.09±10.2620.76±16.79*6.540.04术前fPSA(μg/L)2.02±3.721.35±0.841.50±1.130.190.91fPSA/tPSA比值0.12±0.070.12±0.050.08±0.04*37.830.00穿刺与根治术的间隔时间(d)23.13±3.4625.22±9.0936.95±16.58*21.870.00

*与符合组比较，P<0.05(符合、降低、升高指术后GS与术前GS相比的符合、降低与升高)。

进一步将根治术后GS降低组、GS升高组分别与术后GS符合组比较，分析其与术前各临床指标的相关性。发现术后GS下降与术前tPSA、f/t比值、穿刺与根治术的间隔时间无相关性，与术前GS有相关性(P=0.01)；而术后GS升高与术前GS(P=0.01)、术前tPSA(P=0.02)、f/t比值(P=0.00)、穿刺与根治手术的间隔时间(P=0.00)明显相关(表2)。

2.3术前GS=6分组和术前GS≥7分组术后GS升高率的比较 根据术前GS情况，将患者进一步分为术前GS=6分组和术前GS≥7分组，其术后GS评分的升高率分别为45.2%、25.6%，术前GS=6分的患者较术前GS≥7分的患者术后GS更易升高(χ2=6.758，P=0.009，表3)。

表2术前、术后GS变化与术前临床指标的关系

表3术前GS=6分组和术前GS≥7分组术后GS升高率的比较

组别例数符合升高升高率(%)χ2值P值术前GS=6分84463845.2术前GS≥7分78582025.66.7580.009合计(例)1621045835.8

2.4术前GS=6分、术前GS≥7分术后GS评分升高与术前临床指标相关性将术前GS=6分的患者，根据术后GS变化情况分为符合组和升高组，进一步比较术后GS升高与术前临床指标的相关性；同样，比较术前GS≥7分的患者。GS=6分组，f/t比值与GS升高明显相关(P=0.00)，而与其他指标无相关性；术前GS≥7分组，术前PSA(P=0.003)、f/t比值(P=0.00)、穿刺与根治术的间隔时间(P=0.00)均与术后GS升高明显相关(表4)。

2.5ROC曲线分析以上结果显示，术前fPSA/tPSA与术后GS升高呈负相关，可作为临床预测指标。当术前GS=6分时基于ROC分析得出，其曲线下的面积(0.772)P=0.00，95%CI：0.666～0.879，术前fPSA/tPSA<0.091 2时术后GS升高的可能性越大(敏感度=84.2% 特异度=78.3%)；当GS≥7分时基于ROC分析得出，其曲线下的面积(0.852)P=0.00, 95%CI:0.759～0.944，术前fPSA/tPSA<0.073 5时术后GS升高的可能性越大(敏感度=85.0% 特异度=86.2%)。

表4 术前GS=6分、术前GS≥7分术后GS评分升高与术前临床指标的相关性

指标术前GS=6分术后Gleason评分符合组升高组Z值P值术前GS≥7分术后Gleason评分符合组升高组Z值P值例数(例)46385820术前tPSA(μg/L)14.34±14.2313.71±7.45 -1.300.19019.62±23.5434.16±21.19-3.020.003fPSA/tPSA比值0.137±0.0820.09±0.05-4.280.0000.11±0.060.06±0.02-4.670.000穿刺与根治术的 间隔时间(d)22.30±3.90 29.90±14.70-1.730.08023.80±2.90 49.50±12.60-5.620.000

3　讨　论

术前多种因素决定了前列腺癌治疗方案的选择，对于临床局限性的前列腺癌患者，术前PSA、临床分期、穿刺所得的GS是选择治疗方式和判断愈后的重要依据，其中以GS最为重要。越来越多的研究发现前列腺癌穿刺活检与根治术后病理GS差异较大[2-3]，术后GS升高有更重要的临床意义。研究表明术后GS升高患者的疾病进展风险明显增高，生化复发危险性较高且肿瘤特异性生存率较低[3-5]。本组结果显示，根治术后病理GS与前列腺穿刺标本GS保持一致的57.8%，升高的32.2%，评分降低的10%，与之前报道的相仿(31%～50%)。这就提示，有1/3以上的患者术前穿刺GS偏低，如术前能够得到准确的GS，这部分患者将会得到更合理的治疗。

年龄与术后GS升高的关系尚存争议，早期RICHSTONE等[6]报道年龄大于70岁的患者术后GS升高的风险高于年龄小于70岁的患者。但另外有研究表明，年龄与术后GS升高无相关性[7]。相反，GERSHMAN[8]在一个样本量1 836例的研究中发现，年龄越大术后GS升高风险越高，DAVIES 等[2]也有同样的结论。但我们的研究发现年龄与术后GS升高无相关性。

一般认为，穿刺标本GS越低，根治术后GS升高的可能性越大，但刘俊等[9]研究发现，穿刺标本GS分别为<7分、7分、>7分时，其穿刺标本与根治术后GS的符合率差异无统计学意义。张铁龙等[10]研究发现，术前穿刺GS≤6分是根治术后GS升高的独立危险因素。王友林等[11]研究发现，术前穿刺GS≤6分的患者，术后GS升高的发生率为62.0%，而术前穿刺GS≥7分的患者，术后GS升高的发生率为18.9%。本组资料显示，术前穿刺GS与术后GS升高呈负相关(P=0.01)，术前GS=6分的患者比GS≥7分的患者术后更易出现GS升高(χ2=6.758，P=0.009)。

tPSA不仅是前列腺癌筛查指标，而且用来指导治疗及判断预后。前期研究发现tPSA与GS呈正相关[12]。关于tPSA能否预测术后GS升高，前期文献结论亦不一致。曾星等[13]研究显示术前穿刺GS=6分时，PSA越高，术后GS升高的概率越大。但也有研究发现PSA与术后GS升高无相关性[14]。我们的研究发现，术前GS=6分的患者，PSA与术后Gleason无相关性(P=0.192)；而术前GS≥7分时，PSA与术后GS升高有明显正相关(P=0.003)，和之前的研究结论不一致。

理论上，对于恶性肿瘤，延迟对肿瘤干预，可能导致肿瘤的进展。但前列腺癌是慢性进展性疾病，确诊后何时行手术或放疗，最佳时间仍无确定结论。延迟手术是否引起术后GS升高至今亦存在争议。研究发现，对于临床低危前列腺癌，手术后GS升高与间隔时间(穿刺与根治术)无相关性[2]。而MUZAFFER等[3]的研究表明，对临床T1c期前列腺癌，间隔时间与术后GS升高有明显的相关性。我们的研究发现，术前GS=6分组，术后GS升高与间隔时间无相关性(P=0.084)；而术前GS≥7分组，术后GS升高与间隔时间明现正相关(P=0)，与之前报道的不一致。这是否提示，术前穿刺GS越高，随时间的进展，GS升高的越快，有待进一步的研究。

fPSA是提高tPSA水平处于灰区(4～10 ng/mg)的前列腺癌检出率有效方法。PELTOLAEL等[15]研究发现血清fPSA与GS成负相关，但术前fPSA与根治术后GS升高的关系文献较少，我们研究发现术前fPSA与根治术后GS升高无相关性。

当tPSA水平处于灰区(4～10 ng/mg)时，fPSA/tPSA比值越低，前列腺癌的可能性越大。李亚朋等[16]发现前列腺癌患者fPSA/tPSA越低，穿刺所得的GS越高。术前fPSA/tPSA与根治术后GS升高的关系报道不多，VISAP等[17]研究发现，临床低危前列腺癌患者术前fPSA/tPSA越低，根治术后GS升高的可能性越大。我们的研究表明术前fPSA/tPSA与根治术后GS升高呈明显负相关(P=0)。当穿刺GS=6时，术前fPSA/tPSA<0.091 2 提示术后GS升高的可能性较大；当穿刺GS≥7时，术前fPSA/tPSA<0.073 5提示术后GS升高的可能性较大。这就提示我们，术前fPSA/tPSA越低，提示术后GS升高的可能性越大，并结合前列腺穿刺GS、术前tPSA、术前临床分期等，向患者提出更为可靠的临床建议，有助于前列腺癌患者治疗方式的选择。故当患者术前穿刺GS=6,且其他指标符合主动监测时，如术前fPSA/tPSA<0.091 2，应告知患者，实际GS高于6可能性较大，可考虑重复穿刺或根治手术；当患者穿刺GS≥7时，术前fPSA/tPSA<0.073 5，临床医师应考虑到实际GS可能高于7分，重新评估危险因素等级及术前是否需新辅助内分泌治疗等。

本研究表明，术前fPSA/tPSA与前列腺癌术后GS升高呈负相关，术前fPSA/tPSA越低，提示术后GS升高的可能性越大。但术前fPSA/tPSA取值多少能够更好的预测术后GS升高，仍需大样本、分层次研究进一步确定。

本研究存在一些不足之处：样本量较小，未采用多中心联合大样本研究；前列腺活检穿8针，有研究显示10针以上的穿刺能提高术前术后GS符合率；所有活检穿刺非同一人执行，活检及手术标本亦非同一病理医师读片。综上希望不久的将来能改进上述不足。

[1] JEMAJ A,BRAY F,CENTER MM,et al.Global cancer statistics[J].CA Cancer J Clin,2011,61(2):69-90.

[2] DAVIES JD,AGHAZADEH MA, PHILLIPS S,et al.Prostate size as a predictor of Gleason Gcore upgrading in patients with low risk prostate cancer[J]. J Urol, 2011,186(6):2221-2227.

[3] EROGLU M, DOLUOGLU OG, SARICI H, et al.Does the time from biopsy to radical prostatectomy affect Gleason Score upgrading in patients with clinical T1c prostate cancer? [J].Korean J Urol，2014,55(6):395-399.

[4] SARICI H, TELLI O, YIGITBASI O, et al.Predictors of Gleason score upgrading in patients with prostate biopsy Gleason score ≤6[J]. Can Urol Assoc J,2014,8(5-6):E342-346.

[5] CORCORAN NM,HONG MK,CASEY RG,et al.Upgrade in Gleason score between prostate biopsies and pathology following radical prostatectomy significantly impacts upon the risk of biochemical recurrence[J]．BJU Int,2011,108(8 Pt 2)：E202-E210.

[6] RICHSTONE L, BIANCO FJ, SHAH HH, et al. Radical prostatectomy in men aged>or=70 years: effect of age on upgrading, upstaging, and the accuracy of a preoperative nomogram [J]. BJU Int,2008,101:541-546.

[7] BRIGHT E, MANUEL C, GODDARD JC, et al. Incidence and variables predicting Gleason score up-grading between trans-rectal ultrasound-guided prostate biopsies and radical prostatectomy [J]. Urol Int,2010,84:180-184.

[8] GERSHMAN B, DAHL DM, OLUMI AF, et al. Smaller prostate gland size and older age predict Gleason score upgrading[J]. Urol Oncol,2013,31:1033-1037.

[9] 刘俊,胡卫列, 宋波.等.穿刺标本Gleason评分预测前列腺癌病理分级准确性的研究[J].中国男科学杂志,2010,24(3):25-28.

[10] 张铁龙,董文培,刘强,等.一个以前列腺特异性抗原和穿刺评分为基础的中国人群中前列腺癌根治术后病理升级预测模型的建立[J].现代生物医学进展,2015,4(10):1805-1808.

[11] 王友林,朱磊一,姜波,等.超声引导下经直肠穿刺与前列腺癌根治术后病理组织Gleason评分差异性的研究[J].临床泌尿外壳杂志,2015,30(7):628-630.

[12] 王功伟,沈丹华,等.前列腺腺癌患者血清PSA水平对Gleason评分的预测价值[J].现代泌尿外科杂志,2014,19(10):644-647.

[13] 曾星,王志华,胡志全,等.PSAD预测前列腺癌根治术后Gleason评分变化的临床应用价值[J].临床泌尿外科杂志,2013,28(1):10-12.

[14] EPSTEIN JI, FENG Z, TROCK BJ,et al.Upgrading and downgrading of prostate cancer from biopsy to radical prostatectomy:incidence and predictive factors using the modified Gleason grading system and factoring in tertiary grades[J].Eur Urol,2012,61(5):1019-1024.

[15] PELTOLAEL M,NIEMELA P,VAISANEN V,et al.Intacted internally cleaved free prostate-specific antigen in patent with prostate cancer with different pathologic stages and grades [J].Urology,2011,77(4):1009,1-8.

[16] 李亚朋,曹凤宏,李晓强,等tPSA和f/t-PSA对前列腺癌的诊断意义及其与Gleason评分相关性分析[J].现代医药卫生,2016,32(4):492-496.

(编辑何宏灵)

Clinical value of fPSA/tPSA in predicting the Gleason score upgrading after radical prostatectomy

LI Lian-hong1, LI Dong-yang2, SONG Wu1, GU Chao-hui1,YUAN Hai-chuan1, LUO Cheng-peng1

(1.Department of Urology, Baoshan Branch of Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200431, China;2.Department of Urology, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China)

ObjectiveTo investigate the clinical value of the ratio of free prostate-specific-antigen (fPSA) and total prostate-specific-antigen (tPSA) (fPSA/tPSA) in predicting the Gleason score (GS) upgrading after radical prostatectomy in patients with prostate cancer. MethodsMedical records of 180 patients who underwent radical prostatectomy were retrospectively analyzed. The association between GS changes and patients’ age, preoperative GS, tPSA, fPSA, fPSA/tPSA, and the time from biopsy to radical prostatectomy were analyzed. Factors that influenced the upgrading in patients with preoperative GS=6 and GS≥7 were assessed. ResultsNo difference in GS was noted in 104 cases (58%), while a downgrade was noted in 18 cases (10%) and upgrade in 58 cases (32%). Preoperative fPSA/tPSA (P=0) was negatively correlated with postoperative GS upgrading. There was no significant correlation between GS downgrading and age, preoperative tPSA, fPSA, fPSA/tPSA, and the time from biopsy to radical prostatectomy. Further ROC curve analysis showed that for patients with GS=6, preoperative fPSA/tPSA<0.091 3 associated with high possibility of postoperative GS upgrading;for patients with GS≥7, preoperative fPSA/tPSA<0.071 4 associated with high possibility of postoperative GS upgrading. ConclusionPreoperative fPSA/tPSA may be a clinical predictor of the GS upgrading after radical prostatectomy: lower preoperative fPSA/tPSA may suggest greater possibility of GS upgrading.

prostate cancer;fPSA/tPSA;Gleason score upgrading

2016-02-16

2016-05-03

李连红(1982-)，男(汉)，本科，主治医师，研究方向：前列腺肿瘤.E-mail:llh_527@163.com

R737.25

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2016.08.003