正交试验法优化中药复方口腔溃疡贴膜的制备工艺*

祁欣怡，欧阳俊婷，黎绮珊，赵成国，金元宝，秦书芝

(吉林大学珠海学院，广东　珠海　519041)



正交试验法优化中药复方口腔溃疡贴膜的制备工艺*

祁欣怡，欧阳俊婷，黎绮珊，赵成国，金元宝，秦书芝

(吉林大学珠海学院，广东珠海519041)

为了优化中药复方口腔溃疡贴膜剂的制备工艺，以黄芩、金银花、青黛、冰片四味药为主组成治疗口腔溃疡复方，以PVA17-88(聚乙烯醇)、甘油作为成膜材料，以黄芩苷溶出度作为评价指标，采用正交试验优化成膜材料比例。结果显示：最佳工艺是PVA17-88用量为1 g，甘油用量占加水量的0.5%，加水量为成膜材料的5倍。运用该法制得中药复方口腔溃疡贴膜平整均匀，粘性好，且脱模性能良好，黄芩苷溶出度较高。正交试验优选出的处方组成具有良好的成膜性，工艺简单，稳定，合理可行。

口腔溃疡；贴膜；制备工艺；正交试验

口腔溃疡是临床上最常见的口腔粘膜病，临床主要表现为口腔内散在的椭圆形或圆形小糜烂面，周围充血水肿，患者自觉疼痛，影响日常生活[1]。中医认为口腔溃疡多由火热引起，故治疗上应以清热解毒，散瘀止痛为主。黄芩，金银花，青黛，冰片组成的中药复方具有清热解毒，散瘀消肿，生肌止痛之功，临床可用于口腔溃疡的治疗，但在剂型上以散剂为主。本课题以PVA17-88作为成膜材料，PVA17-99作为空白膜材料，采用正交试验进行处方工艺优化，为将该复方制成口腔溃疡复合膜剂奠定基础。

1　仪器与试药

1.1仪器

HH-4数显恒温水浴锅，江苏省金坛市荣华仪器制造有限公司；电热鼓风干燥箱，上海一恒科学仪器有限公司；RCZ8型智能药物溶出仪，上海黄海；多功能摇摆式粉碎机，浙江温岭市铭大药材机械设备有限公司；紫外分光光度计，日本岛津。

1.2试药

黄芩(批号：141001)，广东龙联药业有限公司；金银花(批号：1404296)，中山市同心药业有限公司中药饮片分公司；冰片，郑州广宇食品添加剂有限公司；青黛(批号：20140301)，四川千方中药饮片有限公司；甘油，天津市富宇精细化工有限公司；PVA17-88、PVA17-99，上海银佳实业发展有限公司；液体石蜡，天津市富宇精细化工有限公司。

2　方法与结果

2.1辅料的选择

成膜剂：PVA17-88、PVA17-99；增塑剂：甘油；脱模剂：液体石蜡。

2.2中药细粉的制备

黄芩、金银花以水煎煮两次，第一次1 h，第二次30 min，合并滤液，浓缩成稠膏。将浓缩液、青黛、冰片混合，鼓风干燥箱50 ℃干燥，干燥后用高速粉碎机粉成细粉，备用。

2.3膜剂的制备

2.3.1载药膜的制备

将PVA17-88以适宜比例加入蒸馏水24～48 h溶胀，将溶胀的PVA水浴锅中水浴加热溶解，放置备用。将药粉和甘油依次加入PVA溶液中，在研钵中将溶液搅拌至与药粉充分混合，待混匀后放入60 ℃水浴锅中静置脱泡30 min。取上述膜料均匀倒入预先擦有少量液体石蜡的平板玻璃上，置于干燥阴凉处，干燥即得[2]。

2.3.2空白膜的制备

将PVA17-99以适宜比例加入蒸馏水24～48 h溶胀，将溶胀的PVA溶液90 ℃水浴加热溶解，加入甘油，静置，待气泡消除后备用。

2.3.3复合膜的制备

于载药膜上涂空白膜的胶浆，控制厚度为0.2～0.3 mm，自然避光干燥24 h，脱模，避光保存。

2.4正交试验

膜剂处方组成优化，选择A、B、C 三个因素进行实验，每个因素3个水平。其中因素A为PVA17-88的用量，因素B为甘油的用量(占加水量的百分比)，因素C为加水量(成膜材料的倍数)。因素水平见表1，实验方案及结果见表2。

表1　正交试验因素水平

表2　正交设计与实验结果

根据正交试验设计，按2.3的方法制备9批贴膜，使用溶出仪进行溶出实验。以黄芩苷作为检测指标，采用紫外分光光度计测定其吸光度，计算其在不同处方组合中的溶出度，筛选出最佳组合。

表3　方差分析

由表2中的R值可知，3个因素的大小顺序为B>C>A，即甘油的用量和加水量对膜黄芩苷溶出的影响较大。由方差分析可知，甘油的用量对黄芩苷的释放影响较大，聚乙烯醇和加水量对黄芩苷释放影响不显著。结合表2、表3数据，最终确定A1B1C1为最佳配比。即PVA用量1 g、甘油的含量0.5%、加水量5倍。

2.5验证试验

按正交试验优选出的最佳工艺条件A1B1C1制备膜剂样品进行重复验证试验(n=3)，结果膜剂表面光洁完整，具有一定柔韧性，本品的薄膜，因为存在青黛，青黛颜色为较深绿色，质地柔软，有韧性，表面光洁，平整无气泡，厚度一致。

3　讨　论

传统治疗口腔溃疡的剂型有散剂、甘油剂、软膏剂等，但这些剂型易被唾液稀释，局部黏附性差而影响疗效。而膜剂能粘附于黏膜表面，即可起到保护作用，又可起到定位释放，从而提高疗效，因此膜剂成为口腔溃疡药物剂型改革的新方向[3]。

大量临床及实验研究均表明，黄芩、金银花、青黛、冰片四味药可不同程度的促进溃疡面愈合，减轻粘膜充血水肿，改善口腔溃疡症状，是治疗口腔溃疡的常用药。本实验以PVA17-88作为载药膜材料，PVA17-99作为空白膜材料，将上四味药制成抗口腔溃疡复合膜剂，在单层膜的基础上外加背衬层，可保护药物免受唾液影响，使药物单向释放，增大药物浓度梯度，并可阻挡药物的不良口感。

聚乙烯醇(PVA)是目前应用最广泛最理想的成膜材料，常用的是PVA17-88、PVA17-99。PVA集合度高，表观稠度越大，醇稠度越高，粘接强度越强。PVA17-88和PVA17-99的聚合度相同，醇解度不同。PVA17-88作为载药膜的药物溶出比PVA17-99作为载药膜的药物溶出好[4]，所以我们选择PVA17-88作为载药膜的成膜材料，而PVA17-99作为空白膜的成膜材料。

本实验研究结果表明，在三个因素水平中，对黄芩苷溶出影响最大的是甘油的用量，甘油作为软化剂和溶剂改进剂，制膜时能增加润滑性，减少摩擦，改进膜的表面光泽和外观，让膜更有弹性和柔韧。PVA17-88与加水量虽然对黄芩苷的溶出影响不显著，但却是膜剂制备过程中不可缺少的组分，影响着膜剂的成膜性能。最终本实验优化出膜及制备的最优组合，稳定性、重现性较好，为口腔溃疡膜剂的研发奠定基础。

4　结　论

本实验通过正交试验得出成膜材料最佳配比是PVA17-88用量1 g、甘油的用量占加水量的0.5%、加水量为成膜材料的5倍。按正交试验优选出的最佳工艺制备的膜剂表面光洁完整，质地柔软，有韧性，表面光洁，平整无气泡，厚度一致，工艺简单，稳定，合理可行。

[1]徐秀娟,贾海红,杜亚伟.复方中药口腔溃疡贴膜的研制与质量控制[J].现代中西医结合杂志,2008,17(33):5176-5177.

[2]张帅.儿茶、青黛药对治疗口腔溃疡的应用研究[D].沈阳:辽宁中医药大学,2007.

[3]王晋,刘巨厚,王占琴.正交试验优化白及成膜材料的制备工艺[J].中国药房,2005,16(5):1134-1135.

[4]张宇思,孙达锋,朱昌玲.白芨口腔溃疡贴膜的研究[J].中国野生植物资源,2014,33(4):68-71.

Optimization of Preparation Technology of Chinese Medicine Compound Oral Ulcer Film by Orthogonal Test*

QI Xin-yi, OUYANG Jun-ting, LI Qi-shan, ZHAO Cheng-guo, JIN Yuan-bao, QIN Shu-zhi

(Zhuhai College of Jilin University, Guangdong Zhuhai 519041, China)

To optimize the preparation technology of Chinese medicine compound oral ulcer film by orthogonal test, taking scutellaria root, honeysuckle, indigo, borneol four herbs medicines based medicine composition for treating oral ulcer compound, using the PVA17-88 (polyvinyl alcohol) and glycerol as membrane materials, the dissolution concentration of baicalin was used as evaluation index, and the proportion of membrane materials was optimized by orthogonal test. Results showed that the best process was PVA17-88 with dosage of 1 gram, glycerol accounted for 0.5% of the amount of water, the amount of water was 5 times as much as that of film forming material. Chinese medicine compound oral ulcer film was smooth, good viscosity and good release performance, and the baicalin dissolution degree was higher. The prescription composition by orthogonal test has good film forming ability, simple process, stable, reasonable and feasible.

oral ulcer; film; preparation technology; orthogonal test

广东省大学生创新创业训练计划项目(项目编号：201513684018)。

祁欣怡(1994-)，女，本科生，专业方向：药物制剂。

秦书芝(1980-)，女，博士，讲师，研究方向：药物新剂型与新技术。

R944.9

A

1001-9677(2016)016-0066-03