血清CA125值与胰腺癌高剂量少分次放射治疗预后关系的研究*

任 刚　常公民　林 凯　王颖杰　夏廷毅*

血清CA125值与胰腺癌高剂量少分次放射治疗预后关系的研究*

任 刚①常公民②林 凯③王颖杰①夏廷毅①*

目的：探讨胰腺癌患者血清CA125值对高剂量少分次放射治疗生存时间的预测作用。方法：选取初诊的82例Ⅲ期胰腺癌患者，其中男性39例，女性43例，中位年龄60岁；放射治疗前均行血清CA125和CA19-9检查；处方剂量计划靶区容积（PTV）50 Gy，肿瘤体积（GTV）65～70 Gy，15～20分次。82例患者入组，生存期的评估采用Kaplan-Meier法，生存差异的比较采用Logrank检验，Cox模型行多因素分析。结果：中位总生存时间为12个月。CA125异常组中位生存时间为11个月，正常组中位生存时间为14个月，生存分析显示CA125与总生存时间有关，CA19-9与总生存时间的统计学无相关性，多因素分析显示放射治疗前CA125为患者总生存时间的独立预后因素。结论：血清CA125水平在预测胰腺癌高剂量少分次放射治疗生存时间方面有重要价值。

胰腺癌；血清CA125；血清CA19-9；预后；高剂量少分次放射治疗

［First-author's address］ Department of Radiation Oncology， Air Force General Hospital， Beijing 100142， China.胰腺癌恶性程度高，预后差，5年生存率不到5%［1］。采用现代放射治疗技术，按照高剂量少分次模式治疗胰腺癌，可延长患者生存时间，并已逐渐应用于临床［2-4］。血清CA19-9是胰腺癌常见的检测指标，CA19-9明显升高提示治疗预后差［5］。然而，在对接受高剂量少分次放射治疗的胰腺癌患者中尚未见到相关报道，也缺乏与CA19-9比较的结果。血清CA125作为一种血液肿瘤指标，在肿瘤诊断及预后方面具有重要作用［6-8］。为此，本研究通过分析治疗前血清CA125值与患者总生存间的关系，判断CA125在预测高剂量少分次放射治疗胰腺癌患者生存时间方面的价值，为临床实际应用提供有力依据。

1　资料与方法

1.1一般资料

选取2011年9月至2015年5月空军总医院确诊的胰腺癌患者82例，其中男性39例，女性43例；年龄39～85岁，中位年龄60岁；胰腺头颈部58例，体尾部24例，30例患者接受放射治疗前减黄治疗，病理诊断26例，21例患者同步化疗，同步替吉奥胶囊80～100 mg/d，或吉西他滨，每周600 mg/m2。患者于治疗前均签署知情同意书。

1.2纳入与排除标准

（1）纳入标准：①组织学或细胞学病理确诊的胰腺癌，如无病理诊断，需有临床诊断，腹胀腹痛、黄疸和消瘦3个症状中的1项及以上，血清CA19-9明显增高或动态增高超过正常值上限；②内科常规治疗无效、满足影像学诊断，CT诊断胰腺肿块，并经核磁、3期CT及PET/CT的3项检查中1项及以上确认，多学科会诊确诊；③胰腺癌按照美国癌症联合委员会癌症分期手册第7版胰腺癌进行TNM分期，定义为Ⅲ期；④卡氏评分量表（Karnofsky performance scale，KPS）评分≥60；⑤年龄≤85岁；⑥能平卧＞30 min；⑦签署知情同意书。

（2）排除标准：①既往接受胰腺癌局部或系统治疗，明确存在远处转移患者；②曾患有其他恶性肿瘤；③怀孕、哺乳期妇女；④大量腹水、治疗过程中病情进展；⑤不能控制的胃十二指肠溃疡及肠道梗阻。

1.3仪器与材料

CA125、CA19-9检测仪器采用ADVIA Centaur全自动化学发光免疫分析设备（德国西门子公司）；放射治疗设备采用Version4.0.4.17 Tomotherapy治疗系统（美国安科锐Accuray公司），射线类型为6 MeV能量的X射线。

1.4检测方法

在放射治疗1周前于清晨空腹抽取静脉血4 ml，分离血清，采用化学发光免疫分析法，测定血清CA125 及CA19-9水平，CA125＞35 U/ml、CA19-9＞37 U/ ml为阳性。

1.5放射治疗方案

1.5.1胃肠准备及CT定位

（1）CT定位扫描前空腹口服3%碘帕醇250 ml，15 min后行CT定位扫描。

（2）患者仰卧位，双手上举，胸腹部热塑成型体网固定，碘帕醇100 ml静脉快注增强扫描，扫描范围为肝顶部至髂骨上缘，平静呼吸状态下自然扫描，层厚4 mm，间距4 mm，定位图像传至靶区勾画系统。

1.5.2靶区勾画

由放射治疗科医生勾画靶区大体肿瘤容积（gross tumor volume，GTV）、临床靶区容积（clinical target volume，CTV）、计划靶区容积（planing target volume，PTV）及危及器官。危及器官包括：胃、十二指肠、小肠、肝、肾及脊髓。GTV 以CT上所见的肿瘤体积为主，CTV为GTV外扩5 mm，PTV为CTV于头脚方向外扩10 mm，左右外扩5 mm。

1.5.3处方剂量

PTV、CTV和GTV的主要剂量分别为50 Gy、60 Gy和65～70 Gy；分15～20次，每周5次。要求胃Dmax＜60 Gy，D1≤55 Gy，D3≤50 Gy，D5≤45 Gy，D10≤40 Gy。十二指肠Dmax＜55 Gy，D1≤50 Gy，D3≤45 Gy，D5≤40 Gy，D10≤35 Gy。

1.6随访评价标准

放射治疗后1个月、3个月，以后每3个月复查，通过电话或门诊随访获取生存信息。总生存时间（OS）定义为从放射治疗开始至患者死亡或最后随访的时间。

1.7统计学方法

采用SPSS 20.0软件对数据进行统计学分析，生存分析采用Kaplan-Meier法计算，生存差异的比较采用Log-rank检验。Cox模型行多因素分析，P＜0.2的参数进入Cox多因素生存模型中。所有统计数据均以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1随访结果

截止至2015年8月31日，患者中位生存时间为12个月，1年OS率为47.0%，无进展生存（PFS）8个月，1 年PFS率为30.0%。

2.2生存分析结果

生存分析显示性别、初诊时是否体重下降（＜5 kg vs≥5 kg）、放射治疗前减黄、年龄（＜60 vs≥60）、KPS评分（≤70vs＞70）、肿瘤部位、有无病理诊断、是否伴有区域淋巴结转移、CA19-9（≤200 U/ml vs ＞200 U/ ml）及同步化疗（是vs否）与总生存时间在统计学上无关（P均＞0.05），而CA125与总生存时间在统计学上明显相关（P=0.015），见表1，如图1所示。

表1　临床因素与胰腺癌患者OS单因素分析结果

图1　胰腺癌患者CA125值异常组与正常组的OS曲线图

Cox多因素生存模型结果显示，血清CA125水平是胰腺癌患者总生存时间的独立预后因素，见表2。

表2　Cox多因素回归分析结果

3　讨论

胰腺癌起病隐匿、进展迅速，诊断时仅15%为早期并可接受手术治疗，绝大部分患者处于晚期［9-10］。Ⅲ期胰腺癌患者按照美国NCCN治疗指南及我国胰腺癌治疗共识建议接受同步放化疗治疗，但疗效并不能令人满意，中位生存时间仅为6～12月［11］。本研究大部分采用单独放射治疗方式，中位生存时间达12个月，可见现代放射治疗技术按照高剂量少分次剂量模式治疗胰腺癌拥有延长患者生存时间的趋势［12-13］。

一般认为血清CA125异常在妇科肿瘤中比较常见，尤其是卵巢肿瘤的检测，此外，在肺癌、胃癌、胰腺癌以及结直肠癌等恶性肿瘤均有较高检出率，但较卵巢癌，CA125在胰腺癌中的表达水平不如CA19-9，可与其他血清指标联合使用增加诊断的敏感性和特异性［4，15］。多篇报道认为，血清CA125联合CA19-9、CA242等指标有助于胰腺癌的诊断，在胰腺癌本研究血清CA125异常者在82例患者中占31.7%［5，16］。

本研究组之前曾检测55例各期胰腺癌放射治疗前血清CA19-9水平与生存时间的关系，发现CA19-9水平正常者较升高者获得更长的生存时间，两者中位OS分别为13.9个月和8.5个月［17］。Gu等［5］也通过研究获得以上结论，可见血清CA19-9在胰腺癌放射治疗预后方面有一定预测作用。在本研究中CA19-9与总生存时间之间未显示出统计学差异，可能与采取的放射治疗剂量模式存在差异及研究人群不同有关。

血清CA125水平在治疗预后预测方面价值要比其诊断价值高得多。Luo等［18］发现，血清CA125比CA19-9可更好预测胰腺癌手术后的预后，目前关于CA125与CA19-9在胰腺癌放射治疗预后预测方面的报道比较少见，本研究发现与CA19-9比较，CA125似乎更占优势，是放射治疗预后的独立预后因素，表明其能更好的预示患者放射治疗后总生存时间。

本研究结果显示，血清CA125水平放射治疗预后的指导价值，有一定的临床应用指导意义，特别是在采用现代放射治疗技术和剂量模式治疗胰腺癌预后方面，又有了深入的研究。同时也尚存在不足，尽管有无病理诊断患者的生存时间无明显差异，但本组患者大部分经临床诊断，如均经病理诊断，明确恶性类型结果更有说服力。

［1］Garrido-Laguna I，Hidalgo M.Pancreatic cancer：from state-of-the-art treatments to promising novel therapies［J］.Nat Rev Clin Oncol，2015，12（6）：319-334.

［2］常冬姝，李平，王颖杰，等.全身γ刀治疗局限期胰腺癌临床结果分析［J］.中华放射肿瘤学杂志，2009，18（6）：470-473.

［3］Xia T，Chang D，Wang Y，et al.Dose escalation to target volumes of helical tomotherapy for pancreatic cancer in the phase I-II clinical trial［J］. J Radiat Oncol Biol Phys，2013，87（Suppl 2）：S303.

［4］任刚，王颖杰，邸玉鹏，等.基于PET图像勾画靶区在胰腺癌高剂量少分次放疗中的应用及临床意义［J］.肿瘤，2016，36（1）：77-82.

［5］Gu YL，Lan C，Pei H，et al.Applicative Value of Serum CA19-9， CEA，CA125 and CA242 in Diagnosis and Prognosis for Patients with Pancreatic Cancer Treated by Concurrent Chemoradiotherapy［J］.Asian Pac J Cancer Prev，2015，16（15）：6569-6573.

［6］Liu L，Xu H，Wang W，et al.A preoperative serum signature of CEA+/CA125+/CA19-9＞/=1000U/mL indicates poor outcome to pancreatectomy for pancreatic cancer［J］.Int J Cancer，2015，136（9）：2216-2227.

［7］Yang XQ，Li Y，Chen C，et al.Preoperative serum carbohydrate antigen 125 level is an independent negative prognostic marker for overall survival in colorectal cancer［J］.Med Oncol，2011，28（3）：789-795.

［8］Liu L，Xu HX，Wang WQ，et al.Serum CA125 is a novel predictive marker for pancreatic cancer metastasis and correlates with the metastasisassociated burden［J］.Oncotarget，2016，7（5）：5943-5956.

［9］Siegel RL，Miller KD，Jemal A.Cancer statistics，2015［J］.CA Cancer J Clin，2015，65（1）：5-29.

［10］He Y，Zheng R，Li D，et al.Pancreatic cancer incidence and mortality patterns in China，2011［J］.Chin J Cancer Res，2015，27（1）：29-37.

［11］任刚，王竞，夏廷毅.胰腺癌综合诊治中国专家共识（2014年版）放疗部分解读［J］.临床肝胆病杂志，2014，30（12）：1249-1252.

［12］Ren G，Xia T，Wang Y.IMRT with capecitabine in advanced pancreatic cancer.In regard to Passoni et al［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2014，89（2）：431.

［13］Wang J，Xia T，Wang Y，et al.Long-term results of gamma ray-based stereotactic body radiotherapy in treatment of medically unfit or inoperable nonmetastatic pancreatic adenocarcinoma［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2012，84（Suppl 3）：S815-S816.

［14］Wang Z，Tian YP.Clinical value of serum tumor markers CA19-9，CA125 and CA72-4 in the diagnosis of pancreatic carcinoma［J］.Mol Clin Oncol，2014，2（2）：265-268.

［15］O'Brien DP，Sandanayake NS，Jenkinson C，et al. Serum CA19-9 is significantly upregulated up to 2 years before diagnosis with pancreatic cancer：implications for early disease detection［J］. Clin Cancer Res，2015，21（3）：622-631.

［16］Zhang Y，Yang J，Li H，et al.Tumor markers CA19-9，CA242 and CEA in the diagnosis of pancreatic cancer：a meta-analysis［J］.Int J Clin Exp Med，2015，8（7）：11683-11691.

［17］邵银剑，康晓黎，张丽娜，等.CA19-9在胰腺癌放疗中的预后价值［J］.中国医药导报，2013，20（10）：26-29.

［18］Luo G，Xiao Z，Long J，et al.CA125 is superior to CA19-9 in predicting the resectability of pancreatic cancer［J］.J Gastrointest Surg，2013，17（12）：2092-2098.

Relationship between serum CA125 values and prognosis of pancreatic cancer by hypofraction radiotherapy/

REN Gang， CHANG Gong-min， LIN Kai， et al//
China Medical Equipment，2016，13（8）：48-51.

Objective： To investigate the predictive value of serum CA125 values to hypofraction radiotherapy for patients with stage III pancreatic cancer. Methods： 82 patients were selected whose primary diagnosis were stage III pancreatic cancer， including 39 cases of male and 43 cases of female. The median age was 60 years. They were examined by serum CA125 and CA19-9 before radiotherapy. The dose mode of radiotherapy was 50Gy for PTV and 65-70Gy for GTV in 15-20 fractions. Survival differences were compared with Log-rank test and Kaplan-Meier test， using Cox model for multiple factors analysis. Results： Median survival time （MST） was 12 months. MST of abnormal CA125 group was 11 months and MST of normal group was 14 months. Survival analysis showed that CA125 value was associated with overall survival （P=0.015）. CA19-9 value had no correlation with total survival time statistically （P＞0.05）. Serum CA125 value before radiotherapy was an independent prognosis factor for total survival time by multifactor analysis. Conclusion：Serum CA125 value has important prognosis value for pancreatic cancer with hypofraction radiotherapy.

Pancreatic cancer； CA125； CA19-9； Prognosis； Hypofraction radiotherapy

1672-8270（2016）08-0048-04 ［中图分类号］R735.9

A

任刚，男，（1980- ），博士，主治医师。空军总医院肿瘤放疗科，从事胰腺恶性肿瘤放射治疗及研究工作。

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2016.08.014

首都卫生发展科研专项（2014-1-5124）“以放疗为主综合治疗不能手术局限期和（或）局部晚期胰腺癌的临床系列研究”

①空军总医院肿瘤放疗科 北京 100142

②空军总医院肿瘤内科 北京 100142

③空军总医院临床检验中心 北京 100142

xiatingyi1959@sina.com

2016-01-15