2，4-二甲基吡咯-3，5-二羧酸二乙酯的合成——推荐一个大学有机化学实验

汪剑波　宗乾收　沈锦锦　毕　成　吴晨俊（嘉兴学院生物与化学工程学院，浙江嘉兴314001）

2，4-二甲基吡咯-3，5-二羧酸二乙酯的合成

——推荐一个大学有机化学实验

汪剑波*宗乾收沈锦锦毕成吴晨俊
（嘉兴学院生物与化学工程学院，浙江嘉兴314001）

采用Knorr吡咯合成法，以乙酰乙酸乙酯和亚硝酸钠为原料，在醋酸和锌粉作用下采用“一锅法”得到2，4-二甲基吡咯-3，5-二羧酸二乙酯。本实验涉及到控温、回流、重结晶、熔点测定、红外光谱及核磁共振等实验操作和分析检测方法。该实验原料简单易得、产物收率高，结合波谱解析方法，可以培养和提高学生合成实验的能力，加强学生对杂环合成和波谱解析的理解与分析。

乙酰乙酸乙酯；吡咯；Knorr合成法；一锅法

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吡咯及其衍生物作为有机化学中杂环化合物中重要的一类，广泛存在于自然界中。如与生命过程有关的两种含有吡咯环结构的色素中心——人类呼吸作用中血液的血红素和植物绿色光合作用中的叶绿素，它们是在生物细胞单吡咯化合物胆色素原中被合成的，这些有芳香性的吡咯在基础新陈代谢中起着重要作用［1，2］。吡咯类衍生物还普遍存在于生物碱，蛋白质，天然染料以及药物中。例如，在海洋细菌中发现的溴代吡咯衍生物（Pyrrlonitrin）具有抗真菌活性［3］；常用于止痛和消炎的吡咯环类药物（Ketorolar），作用与吗啡硫酸盐相同，用于缓和术后疼痛；在农药方面，新型芳基吡咯类化合物，如杀虫杀蜗剂溴虫腈己广泛用于多种作物的病虫害防治［4］。此外，吡咯类化合物在香料、食品和功能材料等方面的应用也非常广泛。

由于吡咯类衍生物用途非常广泛，对其合成和反应的方法学研究一直受到重视。在经典的有机人名反应中，很多与吡咯的合成有关，如Paal-Knorr，Knorr和Van Leusen等反应［5］。近些年来，也有关于吡咯及其衍生物的新合成方法被报道［6，7］，并大量应用。

本文介绍的是利用Knorr吡咯合成法制备吡咯类化合物2，4-二甲基吡咯-3，5-二羧酸二乙酯，其分子结构式如图1所示。

图1　2，4-二甲基吡咯-3，5-二羧酸二乙酯的结构式

1　实验目的

（1）了解吡咯类化合物的来源、结构、性质及用途。

（2）利用Knorr吡咯合成法制备2，4-二甲基吡咯-3，5-二羧酸二乙酯，掌握该方法的反应机理。

（3）熟悉控温、回流、重结晶、干燥等实验操作方法；熟练运用薄层色谱监测跟踪反应进度，并测试化合物的Rf值；熟悉化合物的熔点测定。

（4）了解并掌握有机化合物的红外和核磁共振谱图的解析方法。

2　实验原理

本实验以乙酰乙酸乙酯和亚硝酸钠为原料，在乙酸和锌粉作用下，利用一锅法合成产物，其路线如图2所示。

图2　2，4-二甲基吡咯-3，5-二羧酸二乙酯的合成路线

Knorr合成法是合成吡咯类化合物的常用方法，它是由德国化学家Knorr［8］在1886年最先发现的。该反应常以α-羰基化合物与亚硝酸反应生成α-氨基肟，再与锌粉反应原位生成α-氨基酮，此氨基酮与具有更强α-活泼氢的β-酮酯化合物在酸催化下得到亚胺结构化合物，亚胺经质子化后得到烯胺结构，再发生分子内缩合失去一个水合质子生成四取代的吡咯类化合物（图3）。原料α-羰基化合物可以是醛、酮或酯，但β-酮酯化合物则须具有更强的α-活泼氢，还原剂一般是Zn/CH3COOH，Na2S2O4及Pd（C）/H2等。

3　仪器与试剂

仪器：电磁加热搅拌器，数字熔点仪（上海申光WRS-1B），核磁共振仪（美国瓦里安Varian 400M）及傅里叶变换红外光谱仪（美国热电）。

试剂：乙酰乙酸乙酯，冰醋酸，亚硝酸钠，锌粉，95%乙醇，硅胶薄板，石油醚，乙酸乙酯。以上试剂均为分析纯。

4　实验内容

在带有温度计的250 mL三口烧瓶中，加入6.51 g乙酰乙酸乙酯（50 mmol）和冰醋酸（25 mL），置于冰水浴中。称量1.72 g亚硝酸钠（25 mmol）溶于3.5 mL水，加入恒压滴液漏斗中，缓慢滴加到三口烧瓶中，保持烧瓶内温度不高于10°C，约20 min内滴完，在此温度下继续搅拌1 h。另将3.1 g锌粉（47 mmol），分5批次加入反应液中，每次投放应缓慢，保证烧瓶内温度不超过25°C。加完锌粉后，缓慢加热升温，每隔10 min升温10°C，一直加热至120°C，回流继续反应30 min，用薄层硅胶板TLC监测反应进程。反应结束后，降至室温，倒入100 mL冰水中，出现大量固体，经布氏漏斗抽滤后用冰水洗涤。得到的固体经95%乙醇（25 mL）重结晶，干燥后得淡黄色固体产物，称重并计算反应收率。测定产物熔点、Rf值、红外光谱图及核磁共振谱图。

目标产物为2，4-二甲基吡咯-3，5-二羧酸二乙酯，熔点为135－136°C，以石油醚-乙酸乙酯体积比为5:1作展开剂，Rf值约为0.32。IR（KBr）：v 270，1690，1675，1480，1432，1280，1198，1094，780，772 cm－1；1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ 9.28（s，1H），4.27－4.36（m，4H），2.56（s，3H），2.52 （s，3H），1.34－1.39（m，6H）；13C NMR（100 MHZ，CDCl3）：δ 165.5，162.0，139.3，130.9，117.9，113.5，60.3，59.4，14.4，14.2，12.0。

图3　Knorr吡咯合成法的反应机理［9］

5　讨论

1）本实验合成吡咯类化合物，在实验预习阶段，可适当安排学生查阅一些相关文献资料，了解吡咯类化合物的结构、来源、用途及合成等情况，这样既能拓展相关的背景知识，也能激发学生的实验兴趣。

2）本实验反应的收率较高。在实验过程中，加锌粉步骤要小心，因为是放热反应，所以应少量多次加入，注意控制温度。加完锌粉后需缓慢升温，并加热至回流，确保锌粉反应完全，此时会产生大量固体产物，可能会影响搅拌，可补加一定量溶剂乙酸，使反应顺利进行。

3）本实验内容基于Knorr合成法，涉及到多步反应“一锅法”得到产物，对学生学习基础有机化学反应知识可起到很好的巩固作用。实验内容丰富，包括控温、回流、过滤、重结晶、干燥、薄层色谱、熔点测定、红外光谱和核磁共振图谱的解析等。其中产物的检测部分（包括薄层色谱、熔点测定、红外光谱、核磁共振谱的测试与解析）可根据具体的实验教学条件和实验学时情况进行合理调整。完成本实验全部内容大致需要4 h。

［1］Battersby，A.R.Nat.Prod.Rep.1989，4（1），77.

［2］Milgram，L.The Colours of Life.An Introduction to the Chemistry of Porphyrins and Related Compounds.Oxford University Press: Oxford，1997.

［3］Hanessian，S.；Kaltenbronn，J.S.J.Am.Chem.Soc.1966，88（19），4509.

［4］徐尚成，蒋木庚.农药，2003，42（2），5.

［5］Li，J.J.Name Reactions：A Collection of Detailed Reaction Mechanisms，3rd ed.；Springer:New York，2006.

［6］Estevez，V.；Villacampa，M.；Menendez，J.C.Chem.Soc.Rev.2010，39（11），4402.

［7］Joshi，S.D.；More，U.A.；Kulkami，V.H.；Aminabhavi，T.M.Curr.Org.Chem.2013，17（17），2279.

［8］Knorr，L.；Lange，H.Ber.1902，236，290.

［9］Kurti，L.；Czako，B.Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis.Elsevier:London，2005.

Synthesis of Diethyl 2，4-dimethyl-pyrrole-3，5-dicarboxylate：Recommending a University Organic Chemistry Experiment

WANG Jian-Bo*ZONG Qian-ShouSHEN Jin-JinBI ChengWU Chen-Jun
（College of Biological，Chemical Sciences and Engineering，Jiaxing University，Jiaxing 314001，Zhejiang Province，P.R.China）

Using Knorr pyrrole synthesis，diethyl 2，4-dimethyl-pyrrole-3，5-dicarboxylate was synthesized via one-pot method with ethyl acetoacetate and sodium nitrite as starting materials in the presence of acetic acid and zinc powder.The experiment involves the experimental operation and analyses including temperature control，reflux，recrystallization，melting point，IR and NMR spectroscopies.The advantages of the experiment are simple raw materials and high product yield.The experiment is helpful for cultivating and improving the synthesis ability of students，as well as in-depth understanding of heterocyclic synthesis and spectral analysis.

Ethyl acetoacetate；Pyrrole；Knorr synthesis；One-pot method

O6；G64

10.3866/PKU.DXHX201510008

，Email:wjb4207@mail.ustc.edu.cn

浙江省自然科学基金项目（LQ15B060005）；嘉兴学院教学改革项目（70115030）