核苷类药物对乙型肝炎相关慢性肝衰竭患者Th类细胞因子的影响及安全性研究

王　莹，赵红阳

(1.吉林省肝胆病医院，吉林 长春130062；2.吉林大学白求恩医学部临床医学院2012级5年制)



核苷类药物对乙型肝炎相关慢性肝衰竭患者Th类细胞因子的影响及安全性研究

王莹1，赵红阳2

(1.吉林省肝胆病医院，吉林 长春130062；2.吉林大学白求恩医学部临床医学院2012级5年制)

在我国引起肝衰竭的主要病因是乙型肝炎病毒，我国每年死于乙型肝炎肝衰竭患者为4万-6万，肝衰竭患者每年的治疗费用平均为每人高达4-5万元，所以乙型肝炎肝衰竭已经成为我国当前危害人民健康、阻碍经济发展、影响社会和谐的重要问题[1]。肝衰竭发生机制十分复杂，至今仍是研究的热点。在肝衰竭发生发展的过程中，可观察到最核心的事件是迅速而广泛的大量肝细胞死亡，导致肝脏炎症细胞浸润与微循环障碍[2]。肝衰竭发生机制与免疫损伤密切相关[3]，基于此，针对乙型肝炎相关慢性肝衰竭患者进行核苷类药物抗病毒治疗，并探讨其对Th类细胞因子的影响及安全性，现报告如下。

1　资料与方法

1.1一般资料

2011年1月至2011年10月我院收治的80例采用核苷类药物治疗的乙肝相关慢性肝衰竭患者，诊断标准和分期参照2000年全国病毒性肝炎会议制定的《病毒性肝炎防治方案》，2006年的《肝衰竭诊疗指南》。入组患者分为常规治疗组(20例)和抗病毒治疗组(60例)。常规治疗组包括男性15例，女性5例，平均年龄49.4±10.3岁；抗病毒治疗组包括男性46例，女性14例，平均年龄48.9±11.8岁。两组患者一般资料无统计学差异，具有可比性(P>0.05)。所有患者均告知知情并签署知情同意书。排除标准为合并有其他病毒性肝炎、药物及酒精性肝损伤、遗传代谢性肝脏疾病、自身免疫性疾病、肿瘤，或合并严重的心、脑、肺等脏器器质性病变等。

1.2治疗方案

1.2.1内科治疗所有患者进行内科综合治疗。具体内容如下：严密监测一般状态、生命体征、症状体征、定期及时复查实验室指标，及时发现病情变化。加强基础支持治疗包括原则上应卧床休息，给予适量的水分、电解质，补充足够的能量、维生素和微量元素，纠正体内的各种代谢失衡，维持内环境稳定。注意热量补充，鼓励经口饮食，必要时给予胃肠外营养，每日总热卡应达到30-35kcal/kg体重。可给与血浆、白蛋白、氨基酸、脂肪乳等支持治疗。常规药物应用前列腺素E1(凯时)，10-40μg/d，应用抑酸剂、乳果糖和微生态制剂。可酌情应用肾上腺糖皮质激素。其他药物包括谷胱甘肽(600mg-1200mgBid)甘草酸制剂(甘利欣或美能)、多烯磷脂酰胆碱、免疫调控药物胸腺肽(日达仙等)、促进肝细胞再生素(HGF) 120mg/d、退黄药物等。积极防治各种并发症，特别是上消化道出血、肝肾综合征、感染等。必要时吸氧。治疗过程中出现腹腔感染、严重腹胀影响呼吸循环功能时行腹腔穿刺放液。

1.2.2抗病毒治疗常规治疗组采用常规内科综合治疗，抗病毒组在内科综合常规治疗的基础上加用抗病毒治疗。患者在充分了解抗病毒治疗的疗效及安全性的基础上，依据自身经济情况自主选择抗病毒药物(包括拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定)，所有患者均签署抗病毒治疗知情同意书，存活者继续使用。拉米夫定(购自葛兰素威康公司)为100mg/次，每日一次，口服；恩替卡韦(购自施贵宝公司)为0.5mg/次，每日一次，口服；替比夫定(购自瑞士诺华制药科技有限公司)为600mg/次，每日一次，口服。

1.3观察指标

观察两组患者治疗前及治疗后Th1(IFN-γ)和Th2(IL-6)类细胞因子及两组患者并发症如肝性脑病、肝肾综合征、腹膜炎、消化道出血等发生率。随访时间为24周。

1.4统计学分析

统计学分析采用SPSS13.0软件，计量资料比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验。设P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组患者治疗前后Th1(IFN-γ)和Th2(IL-6)类细胞因子水平比较

治疗前，两组Th1(IFN-γ)和Th2(IL-6)类细胞因子水平无统计学差异(P>0.05)；治疗后，抗病毒组Th1细胞因子IFN-γ、Th2细胞因子IL-6水平均显著低于常规治疗组(P<0.05)。

表1　两组患者治疗前后Th1(IFN-γ)和Th2(IL-6)类细胞因子水平

注：*与常规治疗组比较，P<0.05

2.2两组患者肝性脑病、肝肾综合症、腹膜炎、消化道出血等并发症发生率比较

抗病毒组肝性脑病、肝肾综合症、腹膜炎、消化道出血等并发症发生率分别为27%、17%、18%及7%，均显著低于常规治疗组的并发症发生率(P<0.05)。

表2　两组患者肝性脑病、肝肾综合症、腹膜炎、消化道出血等并发症发生率

注：*与常规治疗组比较，P<0.05

3　讨论

抗病毒药物能使HBV的复制迅速受到抑制[4]，减少病毒在肝细胞间的相互传播，使新生的肝细胞免受HBV感染，肝细胞膜上的靶抗原表达减少，降低了细胞毒性T细胞对感染肝细胞的攻击，抗病毒治疗可有效抑制HBV的复制[5]，避免反复多次免疫损伤。Th细胞在细胞免疫应答过程中起着重要的辅助作用,Th细胞的功能分化是近几年来基础免疫学的一大研究热点。大部分学者认为,Th1或Th2本身是一个功能性的概念[6]。根据所分泌细胞因子的不同,CD4+Th细胞可分为Th0,Th1,Th2和Th3 4种亚群，Th1细胞主要分泌IFN-γ,IL-2,TNF-β和IL-12,他们有利于B细胞产生有调理作用的抗体(IgG,IgA)和与补体相结合的抗体(IgM,IgG); 促进巨噬细胞的活化; 引起T淋巴细胞介导的细胞毒(CTL)作用和细胞免疫。Th2细胞主要分泌IL-4,IL-5,IL-6,IL-9,IL-10和IL-13,主要功能为促进体液免疫反应,他们引起较强的抗体反应(包括IgE),促进嗜酸性粒细胞的分化与活化。基于此，本研究通过观察采用核苷类药物治疗的乙肝相关慢性肝衰竭患者治疗前、治疗后Th1和Th2类细胞因子的变化，分析乙肝相关慢性肝衰竭患者抗病毒治疗过程中机体细胞免疫功能的变化，本组数据显示，治疗前，两组Th1和Th2类细胞因子水平无统计学差异(P>0.05)；治疗后，抗病毒组Th1细胞因子IFN-γ、Th2细胞因子IL-6水平均显著低于常规治疗组(P<0.05)。

乙肝本身其实就会威胁患者，但是其所带来的并发症才是导致人们死亡的直接原因,尤其乙型肝炎相关慢性肝衰竭有几种凶险的并发症，例如肝性脑病(肝昏迷)，严重肝病导致代谢紊乱，以意识改变和昏迷为主要表现的中枢神经系统功能紊乱的综合征；肝肾综合征(HRS也是一类严重并发症，其发病机制十分复杂，如肾脏血流动力学改变、肾血管痉挛、广泛的肾皮质缺血是等；出血也是常见而严重的并发症，是导致患者死亡的重要原因之一；原发性细菌性腹膜炎是最常见的并发症之一。临床症状常不典型，可有发热，多数为低热，仅半数患者有腹部压痛及反跳痛，便次增加、尿少、腹水增多，发生原发性腹膜炎后多使肝功进一步恶化。2001年日本Tsubota等[7]对l0例HBVDNA阳性的慢性肝衰竭患者给予拉米夫定口服治疗，获得了较好的疗效，且所有的患者中没有一例患者因为药物的副作用而停药。舒欣等分析了慢加急性肝衰竭短期使用恩替卡韦的疗效，认为HBV相关性肝衰竭使用恩替卡韦抗病毒治疗能提高生存率，降低病人发生并发症的风险，大大延缓和阻止慢性乙肝的疾病进展。可见，目前慢性肝衰竭患者的抗病毒治疗已取得了一定的经验，抗病毒治疗可以说是有效和安全的[8]。基于此，本研究进一步探讨了核苷类药物抗病毒治疗乙型肝炎相关慢性肝衰竭对并发症发生情况的影响，本组数据表明，抗病毒组肝性脑病、肝肾综合症、腹膜炎、消化道出血等并发症发生率分别为27%、17%、18%及7%，均显著低于常规治疗组的65%、35%、35%及15%(P<0.05)。

[1]李春凤，郜玉峰，李旭.HBV相关肝衰竭抗病毒治疗研究进展[J].实用肝脏病杂志，2010，13(4)：318.

[2]李兰娟.肝衰竭发病机制及治疗[J].国际流行病学传染病学杂志，2008， 35(4)：217.

[3]李兰娟.加强肝衰竭发病机制和人工肝治疗的研究[J].国际流行病学传染病学杂志，2008，35(4)：217.

[4]游晶，庄林，陈红英．国人慢性HBV携带者HBV复制水平与T细胞亚群变化的关系[J]．世界华人消化杂志，2007，15(35)：3722.

[5]孟存仁，杨立，王家路，等.细胞免疫功能对乙型肝炎病毒复制及抗病毒治疗的意义[J].中国全科医学，2010，13：2226.

[6]LohrJ,KnoechelB,AbbasAK.RegulatoryTcellsintheperiphery[J].ImmunolRev,2006，212：149.

[7]TsubotaA，AraaeY，SaitohS．LamivudinetIlempyforspontaneouslyoccurringvereacuteexacerbationinchronichepatitisBvirusinfeetiomapreliminarystudy[J]．AmJGastroenterol，2001，96(2)：657.

[8]舒欣，徐启桓，陈旎．HBeAg阴性乙型肝炎ACLF患者的临床特征及抗病毒治疗短期疗效[J]．中华实验和临床病毒学杂志，2008，22(6)：481.

吉林省卫生厅科研项目(20119004)

1007-4287(2016)08-1323-02

2016-02-25)