男性脑梗死患者阿司匹林抵抗与性激素水平的相关性

叶圆圆，杨芬，王素君，赵炫柱，孟学莲，刘敬，王姮，郭海茹，吕强，张英谦



·论著·

男性脑梗死患者阿司匹林抵抗与性激素水平的相关性

叶圆圆，杨芬，王素君，赵炫柱，孟学莲，刘敬，王姮，郭海茹，吕强，张英谦

目的：探讨男性脑梗死患者阿司匹林抵抗（AR）与性激素水平及相关因素之间的关系。方法：采用前瞻性研究，连续纳入住院的男性脑梗死患者71例，口服阿司匹林肠溶片100 mg/d，使用血栓弹力图法测定花生四烯酸（AA）途径的血小板聚集抑制率，同时测定血清性激素水平。根据AA抑制率结果将入选者分为AR组和阿司匹林敏感（AS）组，比较2组性激素水平及其他临床资料的差异，采用二元Logistic回归分析影响AR的危险因素。结果：71例患者的AA抑制率平均为（55.2±32）%。单因素相关分析显示，口服阿司匹林后男性脑梗死患者AA抑制率与血清孕酮（P）水平呈正相关（r=0.273，P=0.021），与甘油三酯（TG）水平呈负相关（r=－0.262，P=0.027）。与AS组（38例）相比，AR组（33例）总胆固醇（TC）、TG及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平明显偏高，P水平明显偏低，差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。二元Logistic回归分析显示，糖尿病为AR的危险因素（OR=4.465，P=0.026，95%CI1.199～16.624），较高水平的P为AR的保护性因素（OR=0.146，P=0.005，95CI%0.039～0.552）。结论：男性脑梗死患者AA诱导的血小板聚集抑制率存在差异，可能与TG及P水平有关。男性脑梗死患者存在较高的AR，可能与TG、TC、LDL-C、糖尿病和P水平有关。

脑梗死；阿司匹林抵抗；性激素；抗血小板聚集

20世纪六十年代以后，已有百年历史的阿司匹林（aspirin，ASA）被发现可通过非选择性的、不可逆的乙酰化环氧化酶-1（cyclooxygenase-1，COX-1）第530位的丝氨酸残基，抑制COX-1的活性，从而防止这一途径的血栓素A2（thromboxaneA2，TXA2）生成，抑制血小板的活化和聚集[1,2]，进而预防动脉血栓形成。2002年抗栓协作组（Antiplatelet Trialist's Collaboration，ATC）对287项随机临床试验进行荟萃分析，结果表明：服用ASA的患者所有严重血管事件的联合终点降低约25%，其中血管性死亡发生率降低1/6，非致死性心肌梗死减少1/3，非致死性卒中降低1/4[3]。大量的随机对照试验证明，在众多预防缺血性脑卒中的药物中，ASA仍然是防治缺血性脑血管病的“金标准”药物[4]。但是，相当一部分的患者尽管长期规律口服ASA，仍会再发缺血性事件。这一现象被称为阿司匹林抵抗（aspirin resistance，AR）[5]。试验证明，AR与再发心脑血管事件有关[6]。研究发现[7-9]，AR与患者服药依从性差或ASA剂量不足、高脂血症、糖尿病、吸烟、COX基因多态性、非血小板途径的TXA2的合成、血小板更新加快及药物的相互作用等因素有关。性别被发现是AR的独立预测因子。本研究探讨男性脑梗死患者发生AR与性激素水平的关系，为临床实现ASA个体化治疗提供依据。

1　资料与方法

1.1一般资料

采前瞻性方法，连续选取2013年12月至2014 年12月我科收住院的男性脑梗死患者。纳入标准：罹患≥1次缺血性脑卒中；诊断符合1995年第4届全国脑血管病学术会议的标准[10]，影像学表现亦相符；既往无ASA服用史或有服药但已停药超过1月；实验经医院伦理委员会批准，所有患者对本实验充分了解并签署知情同意书。排除标准：脑出血＜6月者；各种血液病、出血性疾病或有出血倾向者（血红蛋白＜80 g/L，血小板计数＞450×109/L或血小板计数＜100×109/L）；消化不良、胃十二指肠溃疡或有消化道、泌尿生殖系统或其他系统活动性出血者；哮喘或痛风患者；近1月内有外科手术史（包括活检）；近1个月内有性激素类药物（包括黄体酮、雌激素类）服用史；严重肝损害、肾功能及心脏功能衰竭者；严重冠心病、急性心肌梗死及慢性心房颤动患者；口服银杏叶制剂或非甾体类抗炎药物者；ASA药物过敏者；其他可能存在ASA禁忌者。

1.2方法

1.2.1临床资料采集所有患者入院后均由同1名医师询问并记录现病史、既往史、个人史等基本资料。入院第2天晨起空腹抽取静脉血，化验血常规、血脂水平、肝肾功能、空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、糖化血清蛋白（glucosylated serum protein，GSP）、纤维蛋白原C（fibrinogen C，FIBC）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、C反应蛋白（C-reaction protein，CRP）及血沉等指标，72 h内完成心电图、胸片、头颅CT和（或）MRI等检查。根据世界卫生组织的标准，吸烟定义为：连续或累计6月每天吸卷烟1支以上。判定饮酒的标准为：平均≥50 g/d，未戒酒。

1.2.2药物治疗 所有患者于入院第2天开始晨起顿服ASA肠溶片100 mg/d（购于德国拜耳医药保健有限公司）。其他治疗按照中国急性缺血性脑血管病指南处理[11]。

1.2.3血小板聚集抑制率检测 患者连续服用ASA 7～10 d后，晨起空腹采集肘静脉血3 mL立即送检。通过血栓弹力图测定血小板聚集抑制率，仪器为美国Haemoscope公司的血栓弹力图仪（thrombelastograph），型号为TEG@5000。所有试剂盒均选用原厂质控试剂盒，并于抽血后2 h内完成检测。TEG软件分析检测结果，并自动计算出花生四烯酸（arachiodonic acid，AA）途径的血小板聚集抑制率（AA抑制率）。AA抑制率（%）＝（AA诱导的最大血凝块强度－纤维蛋白的最大血凝块强度）/（凝血酶诱导的最大血凝块强度－纤维蛋白的最大血凝块强度）×100%。参照Englyst的评价标准[12]，AA诱导的AA抑制率＜50%为AR，AA抑制率≥50%为阿斯匹林敏感（aspirin sensitive，AS）。

1.2.4性激素水平测定 采集测定AA抑制率标本的同时，抽取肘静脉血送检，采用放射免疫分析法测定血清性激素水平，包括睾酮（testosterone，T）、雌二醇（estradiol，E2）、孕酮（progesterone，P）、泌乳素（prolactin，PRL）、黄体生成素（luteinizing hormone，LH）及卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH），操作方法均严格按试剂盒（由美国贝克曼公司提供）说明书进行。

1.3统计学处理

2　结果

2.1AA抑制率检测结果

陶瓷艺术与家装的结合发展与中国传统文化息息相关，如何在陶板上与传统文化中提取精华，汲取养料，如何在传统和创新中寻找到平衡点，不放弃任何新的发展途径正是我们这一代乃至几代陶瓷艺术工作者共同追求的目标，通过我们共同的努力，对陶瓷美的讨论与探索，给陶瓷艺术装饰语言赋予新的审美理念新的表达方式。相信陶瓷艺术可以通过不同的材料不同的表达方式创造出更加辉煌的道路方向。

共纳入71例患者，年龄为45～83岁，平均（61.82±10.09）岁，AA抑制率平均为（49.4±30.2）%。单因素相关分析显示，口服ASA后男性脑梗死患者AA抑制率与血清P水平呈正相关（r=0.273，P=0.021），与甘油三酯（triglyceride，TG）水平呈负相关（r=－0.262，P=0.027），与FBG、血红蛋白、血小板计数、总胆固醇（total cholesterol，TC）、CRP、Hcy等无相关性，见表1。

2.22组一般临床资料比较

根据AA抑制率检查结果，AR患者33例（AR组，46.5%），AS患者38例（AS组，53.5%）。2组在年龄、体质量、原发性高血压、冠心病、糖尿病、高脂血症、吸烟、饮酒、他汀类药物、红细胞计数、白细胞计数、血小板计数、血红蛋白、谷丙转氨酶、肌酐、尿素氮、尿素、血清白蛋白、总蛋白、FIBC、HDL-C、Hcy、CRP、血沉、FBG、GSP、T、E2、PRL、LH、FSH水平方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。与AS组比较，AR组TC、TG、LDL-C水平明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05），血清P水平明显偏低，有显著性差异（P＜0.01），见表2。

2.3影响AR的二元Logistic回归分析

较高水平的P是AR的保护性因素，糖尿病是发生AR的危险因素。与无糖尿病患者比较，糖尿病患者发生AR的风险增加4.465倍（P＜0.05），见表3。

表1　影响71例男性脑梗死患者AA抑制率因素的相关性分析

表2　2组一般临床资料比较

表3　影响AR的二元Logistic回归分析

3　讨论

关于AR的定义，国际上目前尚无统一的标准。多数学者更认同将它分为两种情况：①临床AR，指患者服药后仍再发血栓栓塞性事件[13]；②生化（实验室）AR，指实验室检测发现口服ASA后，不能充分抑制COX-1诱导的血小板TXA2的合成，基于不同的检测方法，实验室AR有不同的评判标准[14]。TEG的优点在于：使用全血评估凝血全过程，仪器会自动监测从起始纤维蛋白的形成到血块溶解的全过程，最后经计算机统计数据、分析结果，从而避免人为因素的影响。故本研究采用TEG测定AA途径的血小板聚集抑制率，结果AR发生率为46.5%，稍高于既往结果[15,16]。分析原因，可能与入选对象、种族、ASA剂量及检测方法等因素不同有关。部分患者由于个体差异，使得其对常规剂量ASA无反应性，而增加剂量可实现对血小板的抑制作用。

国外研究显示，再发卒中的患者AR与高脂血症相关[20]。本研究结果显示，AA抑制率与TG水平呈负相关（r=－0.262，P=0.027），说明血脂紊乱会影响ASA的抗血小板聚集疗效。与AS组相比，AR组患的TG、TC及LDL-C水平明显偏高，与既往研究一致。但回归分析显示高脂血症不是AR的危险因素，可能与纳入对象、检测方法以及血脂同其他危险因素如糖尿病等相互作用有关。已知高脂血症是血栓性事件的高危因素。高血脂可使血管内膜受损，导致血小板黏附于暴露的血管内皮下组织和胶原上，激活血小板的聚集和释放反应，促进动脉粥样硬化的形成。

本研究显示，糖尿病是AR的危险因素（OR= 4.465，P=0.026，95%CI 1.199～16.624），与既往研究一致[21]。由于内皮功能障碍、纤溶功能受损、凝血因子水平增加和高血小板活性，2型糖尿病患者体内存在高凝状态。相较于无糖尿病患者，糖尿病患者尽管接受ASA治疗，但仍存在较高的再发缺血性事件风险。高血糖引起AR的机制目前仍不明确，可能糖尿病患者血小板活性增加[22]。长期高血糖可使血小板膜糖蛋白非酶糖基化，使血小板对促聚物呈高反应性，血小板糖化增强会削弱环氧化酶的乙酰化过程，从而引起患者ASA抑制的血小板聚集相对减弱，影响ASA的疗效。另外，长期高血糖状态可使血小板膜表面蛋白糖基化及膜脂质代谢紊乱，改变血小板的形态和结构，促进血小板激活，增加血小板的聚集性。

本研究也存在一些局限性。首先，本研究未选取健康无脑梗死者或女性脑梗死患者作为对照组，并且为单中心研究。其次，本研究纳入的患者例数相对较少，在结果的解释上需慎重。最后，本研究是基于住院治疗的脑梗死患者，选择偏倚可能增强或减弱AR与结果之间的相关性。在TEG检测过程中，人为操作因素可能会影响检测结果。科学合理地制定ASA个体化治疗方案，仍需多中心的随机对照实验提供证据支持。

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（本文编辑：王晶）

Association of Aspirin Resistance with Sex Hormone Levels in Male Patients with Cerebral In-farction

YE Yuan-yuan,YANG Fen,WANG Su-jun,ZHAO Xuan-zhu,MENG Xue-lian,LIU Jing,WANG Heng,GUO Hai-ru,Lv Qiang,ZHANG Ying-qian.Department of Neurology,Air Force General Hospital of PLA, Being 100142,China

Objective:To investigate the relationship among aspirin-resistance(AR)with sex hormone levels and related factors in male patients with cerebral infarction.Methods:Seventy-one male patients with cerebral infarction were enrolled in the prospective study.All the patients had received 100 mg aspirin per day.The inhibition rate of platelet aggregation of the arachidonic acid(AA)pathway was measured by thrombelastograph(TEG).Meanwhile,the serum sex hormone levels of all the patients were measured.According to the AA inhibition rate,the patients were classified into AR group and aspirin sensitive(AS)group.The incidence rate of AR and the differences of sex hormone level and other clinical characteristics were analyzed.Binary logistic regression analysis was performed for the risk factors of AR.Results:The mean AA inhibitory rate of all the patients was(55.2± 32)%.Correlation analysis results showed that the AA inhibition rate after aspirin intake was positively correlated with progesterone(r=0.273,P=0.021)and negatively correlated with triglyceride(TG)(r=－0.262,P=0.027)in the patients.Compared with AS group(38 cases),AR group(33 cases)had significantly higher levels of total cholesterol(TC),TG,and LDL-C(P<0.05),and significantly lower level of progesterone(P<0.01).Binary logistic regression analysis showed that diabetes was a risk factor for AR(OR=4.465,P=0.026,95%CI1.199～16.624),while high level of progesterone was a protective factor of AR(OR=0.146,P=0.005,95%CI0.039～0.552).Conclusion:The AA inhibition rate was different among male patients with cerebral infarction,which may be significantly associated with TC and endogenous progesterone.The prevalence of AR in male patients with cerebral infraction was considerably high,which may be associated with the high levels of TG,TC,LDL-C,and diabetes,as well as the declining level of endogenous progesterone.

cerebral infarction;aspirin resistance;sex hormone;antiplatelet aggregation

R741;R741.02;R743

A

10.16780/j.cnki.sjssgncj.2016.01.007

空军总医院神经内科

北京100142

2015-05-17

张英谦

zzyq0203@163. com