心衰与心律失常的关联和发展

李龙 杨水祥

综述

心衰与心律失常的关联和发展

李龙 杨水祥

心力衰竭；心律失常机制；细胞耦联；纤维化

心力衰竭（心衰）总是和危及生命的室性心律失常相关，室性心律失常也最容易引起心衰[1]。本文简要回顾了心衰中的电生理重构、细胞内钙摄取和导致心律失常的机制。细胞解耦联、钙离子稳态和纤维化是导致心律失常的主要因素。目前心衰的研究还远远不够，心力衰竭的发病机制和新的诊断和治疗措施还需要深入研究。

1 引言

心衰总是和危及生命的室性心律失常相关。心衰住院患者50%死于泵衰竭，其余则由心律失常所致。这些心律失常依赖于不同的电生理改变，这些改变不仅由心衰本身所致，更是由于导致心衰的进程所引起。

心衰是各种心脏病理改变的最终路径，其中最常见的是心肌梗死。心梗发作后的一段时间，心肌损伤和收缩功能下降通过心肌肥大来代偿，最终会导致心衰。其他心血管疾病也最终导致心衰，如先天性心脏疾病、心脏瓣膜疾病、高血压、扩张型心肌病、肥厚型心肌病、致心律失常型右室心肌病、心动过速依赖性疾病等等。心衰的主要电生理改变取决于引起心衰的病因。心律失常的发生同样与电生理的基础有关。这就是心衰导致的心律失常难治的原因[2,3]。

心衰过程中的电生理改变多种多样，主要取决于原发病，并涉及到离子通道重构、钙离子摄取、细胞外基质重构、交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活、心脏扩张和拉伸等。心衰引起的心肌缺血也会导致心律失常。因此，心衰并不能简单看作是一系列电生理改变。心衰后发生的一系列复杂电生理变化，不同的动物模型显示不同。家兔心脏容量负荷模型中的心脏电生理改变并不一定能在家犬起搏诱导的心梗模型中观察到，或在基因突变的小鼠模型中看到[4]。

本文将重点讨论心衰导致心律失常的常见因素，包括离子通道重塑、细胞解耦联、钙稳态失衡、细胞外基质变化等问题[5]。

2 离子通道重塑

无论是心衰模型，还是心衰患者，其特征都是动作电位延长，复极储备减少[6]。复极储备指复极代偿能力，可使复极电流减少，或使除极电流增加（通过药物、基因突变、病理或代谢改变），临床上可见T波改变和QT间期延长。T波改变通常认为是心肌损伤所致，但仍缺乏直接证据。QT间期延长多发生早期后除极（EADs），又可诱发尖端扭转型室性心动过速或心室颤动，EADs通过折返机制诱发心律失常[7]。

另一个复极储备减少的表现是T波电交替。通常认为T波电交替是心脏猝死的预警器。实际上，急性心肌缺血时，房颤比T波电交替发生更早。最近，可以监测心跳间微小的T波改变。但Jackson等[8]在一组心衰患者中使用微伏级T波电交替（MTWA）技术发现，多数情况下测试结果不确定，对心衰的危险分层也无益。

心衰时心室动作电位（AP）延长与钙离子的变化相关。AP时限延长通过提高振幅和（或）增加钙离子来代偿收缩的不足。AP时限延长是由于复极电流Ito和IKs减少，同时可能包括内向晚钠电流增加。在某些严重心衰模型，IK1电流减少推迟了终末复极，并降低膜在静息状态下的稳定性，使心肌更容易自发性除极。

晚钠电流的存在虽已得到公认，但钠离子通道的重构仍取决于使用的心衰模型。在犬心梗模型，从边缘区心肌取材已证实了钠离子通道的重塑会导致钠电流峰值的降低，并使动作电位传导减慢。

3 细胞解耦联

组织间隙连接蛋白43（Cx43）下降也是心衰的主要特征。心衰使Cx43表达下降50%，部分蛋白质去磷酸化。Cx43主要负责细胞之间的电信号传导和物理信息交流。肌细胞连接蛋白通常出现在肌细胞的较短面，但心衰过程中Cx43重新分布，也可出现在肌细胞的较长面。

细胞耦联对心脏的电活动很重要。Cx43大量减少时才出现传导的改变[9]。心脏猝死和心律失常家兔心衰模型中，Cx43的表达减少却增加了心外膜的传导速度，QRS波群时限也延长了，这可能与心肌细胞肥大有关，传导速度的增加不可能完全代偿肥大引起的改变[10]。Cx43是一个大分子复合体，钠通道也存在于这个复合体之中，复合体的部分改变势必影响其他部分[11]。心衰患者钠离子通道的功能障碍可能伴随着Cx43的下调，也见于钠通道直接高频诱导缺失的情况下[12]。

间接证据表明，细胞间的解耦联可影响心衰动物的QT间期。人们在心衰动物模型中发现QT间期延长，但在分离单个心室肌细胞中动作电位时程没有延长[13]。

计算机模拟结果表明，心衰模型中细胞解耦联不仅增加了跨壁传导激活时间，并且导致不同层次心肌复极的异质性。这些效应的联合作用导致了早期激活和晚期复极的时间延长，这解释了为什么QT间期延长而动作电位时程不变，同时也可以解释T波的倒置[14]。

4 钙离子稳态性改变

心衰同样会涉及到Ca2+摄取的改变。健康心脏的收缩力与收缩频率正相关，在心衰患者就会颠倒过来。这种颠倒常由钙离子的瞬间增多所决定。此外，舒张期钙离子浓度升高，肌质网Ca2+刺激速率依赖性降低，导致较小的Ca2+浓度瞬间增加，尤其在心率较高的情况下。同时，肌质网钙泵下调，导致肌质网再摄取Ca2+放缓和心肌舒张放缓。这导致Ca2+从肌质网的自发释放。

心力衰竭时心肌细胞膜的Na+/Ca2+交换（NCX）上调，导致Ca2+被转运到细胞外。自发性的钙释放伴随着静息状态膜的短暂去极化，表现为延迟后除极（DADS）。这些DADS可能会触发动作电位和心律失常。改变心力衰竭细胞内稳态不仅对自发性电流、肌质网Ca2+摄取和心律失常有意义，还对Ca2+集中参与的多种信号转导途径有意义，包括肥厚信号和细胞死亡信号[15]。重点在于心衰出现的结构性变化，这个变化可能导致心律失常。

5 细胞外基质与心肌纤维化

心衰时心肌结构的变化会导致心肌纤维化。心脏移植后患者左室心尖部与供体心脏活检进行伊红染色，显示终末期心衰患者与健康人对比纤维化增加[16]。虽不能排除年龄对纤维化的影响，但研究仍表明心衰与纤维化相关。相同鼠龄的小鼠心衰模型可得到同样的结论。

细胞外基质的改变会导致心脏舒张功能减退。从心脏电生理学角度看，分隔心肌纤维的胶原膜可能阻碍心脏电活动的传播，特别是细胞纤维的横向传导，细胞间的横向耦联会中断。由此增加的各向异性不仅可以促进局部心律失常的发生，也可能导致电流负载的不匹配和传导阻滞，尤其出现在钠电流和钙电流减少的情况下[17]。有关致心律失常结构上的微小改变与钙通道功能障碍之间的联系已经在Brugada综合征患者身上得到证实，这些患者心源性猝死的风险大大增加，均有不同程度的右室流出道结构和钠通道的变化。

纤维化可以用电记录图分级。Spach等[18]发现电记录图的形态取决于各向异性。De Bakker等[19]发现，激活后的肌肉纤维曲折地沿着电绝缘纤维传播，并导致明显的激活延迟，尽管单个肌纤维的传导速度并没有减慢。这时，激活延迟是由于激活路径变长所致，而不是钠通道功能被抑制[20]。

6 心律失常的机制

心律失常的发生决定于心肌结构、电生理改变和钙离子的处理能力。钙离子的摄取能力解释了心律失常的激活机制（“触发”），结构的改变解释了电生理重构程度的空间异质性，这些因素改变都会影响治疗方案的选择。

图1总结了心衰患者复杂的结构和功能的改变，这些改变共同作用导致心律失常。细胞离子重构和Ca2+处理能力改变（左上幅）导致EADs和DADs，触发早搏。如果出现了复极异质性，解耦联和（或）纤维化（左下幅），折返就可能随之而来。一个大或小的折返电路的建立取决于瘢痕或纤维化的程度（右下幅）[21]。大的折返指线路长度大于波长，看作是局部传导速度和局部不应期的量化指标，在膜已恢复静息膜电位的激动间隙内，即使微小的纤维化或解耦联，任何性质的折返都有可能出现。尽管折返和组织结构的关系还没有被精确描述，但一个弥漫性纤维化的心脏，一个或多个因素都可能导致折返，这些组织类似于一个母环临时锚定点，如果触发活动持续进行（右上幅）[22]，本身就可以成为心律失常的病灶，除非它自己会变成折返。

图1 心衰时单个或多个心肌细胞相互作用导致心律失常发生的机制

治疗取决于对这些因素的综合考虑。当仅有一个病灶或者折返激动遵从固定的路径时，单一的导管消融即可。心肌瘢痕组织可以形成较大的折返环路。微小的病变往往与单独的小激动环有关，这些激动环可在大量不同的组织中形成多个锚定点。如今，临床心脏病学所面临的挑战是确定每个心衰患者结构重塑的类型，从而确定最佳治疗方案。

7 总结

心衰时出现的细胞内外结构和电生理重塑，单独或联合作用为危及生命的心律失常提供了基质。不同类型的折返和触发导致的心律失常需要不同的治疗方法，明确每个心衰患者原发性心律失常的机制和提供合理有效的治疗方案，是临床心脏病学所面临的巨大挑战。

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Association and development of arrhythmia and heart failure

Heart failure；Arrhythmia mechanism；Intercellular coupling；Fibrosis

100038 北京市，北京大学第九临床医学院心内科

杨水祥，E-mail：sxyang68@163.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2016．02．003

R541.6

A

1672-5301（2016）02-0105-04

2015-08-25）