非ST段抬高型急性冠脉综合征患者血清胱抑素C、高敏C反应蛋白水平与冠状动脉斑块易损性的关系

薛国华 张守彦 马惠芳 田利平

临床研究

非ST段抬高型急性冠脉综合征患者血清胱抑素C、高敏C反应蛋白水平与冠状动脉斑块易损性的关系

薛国华 张守彦 马惠芳 田利平

目的 探讨非ST段抬高型急性冠脉综合征（NSTE-ACS）患者血清胱抑素C、高敏C反应蛋白（hs-CRP）水平与冠状动脉罪犯病变虚拟组织学-血管内超声（VH-IVUS）显像特征的相关性。方法 根据临床症状、心电图、肌钙蛋白I入选NSTE-ACS患者54例（NSTE-ACS组）和稳定型心绞痛（SA）患者34例（SA组），采用乳胶增强免疫比浊法测定入选患者血清胱抑素C水平。依据心电图中ST-T发生改变的导联、超声心动图中出现室壁运动异常的部位，结合冠状动脉造影检查发现复杂病变的部位，综合确定罪犯血管病变。对所有病变进行IVUS影像定量分析，测量计算最小管腔处外弹力膜面积、最小管腔面积、斑块截面积、斑块负荷及坏死核心面积百分比，然后将NSTE-ACS患者血清中胱抑素C、hs-CRP水平与罪犯病变VH-IVUS特点进行相关性分析。结果 ①与SA组相比，NSTE-ACS组血清胱抑素C水平［（1.46±0.22）mg/L比（1.20±0.19）mg/L］明显升高，hs-CRP 水平［（4.86±1.73）mg/L 比（2.71±3.25）mg/L］明显升高，差异有统计学意义（P＜0.01）。②与 SA组比较，NSTE-ACS组罪犯病变斑块负荷［（73.26±3.13）%比（69.28±5.97）%］、斑块截面积［（10.19±0.77）mm2比（9.14±1.3）mm2］、坏死核心成分比例［（14.83±4.47）%比（9.66±3.65）%］均明显升高，差异有统计学意义（P＜0.01或P＜0.05）。③NSTE-ACS组血清胱抑素C水平与hs-CRP、斑块负荷、坏死核心成分比例呈正相关（r值分别为 0.410、0.463和 0.823，均 P＜0.01）；与 HDL-C 呈负相关（r=-0.491，P＜0.01）；血清hs-CRP水平与斑块负荷、斑块截面积、坏死核心成分比例呈正相关（r值分别为0.501、0.462和0.683，均P＜0.01）。结论 NSTE-ACS患者胱抑素C、hs-CRP水平与罪犯病变斑块的不稳定性密切相关，提示血清胱抑素C水平可以作为预测NSTE-ACS患者斑块破裂风险的一项指标。

急性冠脉综合征，非ST段抬高型； 胱抑素C； 超敏C-反应蛋白； 血管内超声； 组织虚拟学

急性冠脉综合征（ACS）的病理基础是不稳定的粥样斑块，斑块的易损性是其致病的关键环节，炎症细胞的浸润和炎性反应参与了这一环节。胱抑素C是半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族的成员之一，其通过调节半胱氨酸蛋白酶活性，影响中性粒细胞的迁移，参与血管壁、细胞外基质产生及降解的平衡过程以及炎性反应过程等。近年来关于胱抑素C与ACS的研究日益增多，但结果却不尽相同。严山等[1]的研究显示，急性ST段抬高型心肌梗死患者血清胱抑素C水平升高，并且与STEMI的预后相关，胱抑素C升高者一年心血管事件的发生率增加是接受急诊PCI的STEMI患者1年心血管事件的独立危险因素。Doganer等[2]的研究显示，冠状动脉疾病患者血清胱抑素C水平明显降低，且致命性冠状动脉疾病患者血清胱抑素C水平低于非致命性冠状动脉疾病患者，并且随着受累冠状动脉支数增加，胱抑素C水平逐渐下降。本研究通过观察非ST段抬高型急性冠脉综合征（NSTE-ACS）患者血清胱抑素C水平，以及将其与冠状动脉罪犯病变血管内超声所见进行相关性研究，明确该人群血清胱抑素C水平的高低、胱抑素C对冠状动脉的影响及影响机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2012年12月至2014年3月期间在我院心内科住院的依据临床症状、心电图、肌钙蛋白I及冠状动脉造影证实为NSTE-ACS的患者54例及稳定型心绞痛患者34例，分别作为NSTE-ACS组和SA组。所有患者诊断均符合WHO诊断标准。NSTE-ACS组中急性非ST段抬高型心肌梗死38例、不稳定型心绞痛16例；男性33例、女性21例；平均年龄（54.7±9.5）岁。SA组中男性21例、女性 13例；平均年龄（56.5±11.0）岁。两组年龄、性别比较未见统计学差异（P＞0.05）。排除标准：既往有冠状动脉介入治疗或冠状动脉旁路移植术病史、心肌梗死病史、心脏收缩功能不全、瓣膜性心脏病、糖尿病、甲状腺疾病、急性感染性疾病、恶性肿瘤、肾功能异常（肌酐＞1.3 mg/dl）、肝功能异常（AST或ATL＞2倍正常参考值）。研究经郑州大学附属洛阳中心医院伦理委员会讨论并通过，最终纳入者均签署知情同意书。

1.2 血清胱抑素C水平及高敏C反应蛋白（hs-CRP）检测 研究对象入院次日清晨空腹12 h以上采集肘静脉血 5 ml，离心（2700 r/min，5 min）后分离血清。血清胱抑素C检测采用乳胶增强免疫比浊法，试剂盒由宁波美康生物科技有限公司提供；hs-CRP检测采用乳胶凝聚比浊法，试剂盒由新健康成生物股份有限公司提供，由日立-7600全自动生化分析仪测定完成。

1.3 冠状动脉造影检查 由我院心内科介入医师对入选患者进行冠脉造影，按Judkins法经桡动脉途径进行，如失败则改为经肱动脉途径进行。

1.4 血管内超声（IVUS）检查 结合症状发作时心电图ST-T变化导联、超声心动图室壁运动异常的部位及冠状动脉造影发现复杂病变的位置，确定罪犯病变位置。冠状动脉造影后即刻追加肝素，在导丝引导下，将超声探头（频率20 mHz，探头3.2 F）送至狭窄病变远端1 cm处，以0.5 mm/s的速度自动回撤至病变近端1 cm处，同时连续记录灰阶IVUS图像和VH-IVUS图像，图像刻盘保存并进行分析。超声探头及VH-IVUS仪均选自美国VOLCANO公司。在灰阶IVUS图像上测量计算最小管腔处外弹力膜面积、最小管腔面积、斑块截面积、斑块负荷。VH-IVUS图像上按不同颜色将斑块成分分为4种：深绿色代表纤维组织，浅绿色代表纤维脂肪组织，红色代表坏死组织，白色代表钙化组织。测量记录斑块各成分面积百分比。

1.5 统计学方法 所有数据均采用SPSS 11.0统计软件包进行分析。计量资料用±s表示，计数资料用百分数表示。组间计量资料比较用t检验，组间计数资料比较用卡方检验，指标间的关系采用Pearson相关分析及偏相关分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基本临床资料比较 两组间年龄、性别比例、体重指数、血脂、血糖、合并高血压等危险因素比较未见统计学差异（P＞0.05），见表1。

2.2 两组患者VH-IVUS分析结果及血清胱抑素C、hs-CRP水平比较 与SA组比较，NSTE-ACS组血清胱抑素C水平、hs-CRP水平均明显升高（P均＜0.01）。

共入选88例患者，最终确定罪犯血管病变88处。NSTE-ACS组罪犯病变位于前降支26处（48.1%），位于左回旋支11处（20.4%），位于右冠状动脉17处（31.5%）。SA组位于前降支18处（52.9%），位于左回旋支7处（20.6%），位于右冠状动脉9处（26.5%）。与SA组比较，NSTE-ACS组罪犯血管病变斑块截面积大、斑块负荷重、斑块中坏死核心成分所占比例明显高，差异均具有统计学意义（P＜0.01或P＜0.05）。见表 2。

2.3 NSTE-ACS组血清胱抑素C水平与hs-CRP等血清指标及VH-IVUS参数的相关性分析 胱抑素C与hs-CRP、斑块负荷、坏死核心成分比例呈正相关（r值分别为 0.410、0.463和 0.823，P＜0.01）；与HDL-C 呈负相关（r=-0.491，均 P＜0.01）；与体质指数、总胆固醇、斑块截面积无相关性（r值分别为0.119、0.172 和 0.126，均 P＞0.05）。经偏相关分析控制hs-CRP及HDL-C因素后，胱抑素C与斑块负荷及坏死核心成分比例的相关性仍存在，偏相关系数分别为0.391和0.439，均P＜0.01。

2.4 NSTE-ACS组血清hs-CRP水平与VH-IVUS参数的相关性分析 血清hs-CRP水平与斑块负荷、斑块截面积、坏死核心成分比例呈正相关（r值分别为 0.501、0.462 和 0.683，均 P＜0.01）。

表1 NSTE-ACS组与SA组基本临床资料比较［±s，例数及百分率（%）］

表1 NSTE-ACS组与SA组基本临床资料比较［±s，例数及百分率（%）］

注：BMI：体重指数；TC：总胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇

空腹血糖（mmol/L）SA 组 34 56.5±11.0 21/13 23.5±2.8 18（52.9） 17（50.0） 4.87±0.98 2.60±0.88 5.62±1.27 NSTE-ACS 组 54 54.7±9.5 33/21 23.3±3.4 30（55.6） 27（50.0） 4.56±1.04 2.51±0.79 5.85±1.01组别 例数 年龄（岁） 男/女 BMI（kg/m2） 高血压 吸烟 TC（mmol/L）LDL-C（mmol/L）

表2 两组患者VH-IVUS结果及血清胱抑素C、hs-CRP水平比较（±s）

表2 两组患者VH-IVUS结果及血清胱抑素C、hs-CRP水平比较（±s）

注：LAD：左前降支；LCX：左回旋支；RCA：右冠状动脉；hs-CRP：高敏 C 反应蛋白。与 SA 组比较，aP＜0.01，bP＜0.05

罪犯病变所在血管（例） 罪犯病变处斑块坏死核心面积比（%）SA 组 34 18 7 9 4.01±0.68 13.14±1.07 69.28±5.97 9.14±1.30 9.66±3.65 1.20±0.19 2.71±3.25 NSTE-ACS 组 54 26 11 17 3.71±0.43 13.90±0.75a73.26±3.13b10.19±0.77a14.83±4.47a1.46±0.22a4.86±1.73a组别 例数LAD LCX RCA 最小管腔面积（mm2）最小管腔外弹力膜面积（mm2）斑块负荷（%）斑块截面积（mm2）胱抑素C（mg/L）hs-CRP（mg/L）

3 讨论

ACS的发生不完全取决于血管的狭窄程度，而更多源于易损斑块破裂或脱落所继发的血栓形成，易损斑块最主要的特点为富含脂质的坏死核心。早期识别冠状动脉粥样硬化斑块成分对于ACS的一级和二级预防至关重要。虚拟组织学-血管内超声不仅可以提供如斑块截面积、斑块负荷、有无斑块破裂、血管壁形态等信息，还能实时重建斑块分类的组织图像，可以对斑块成分进行准确分辨，判断其是否稳定[3]。图像上深绿色代表纤维组织，浅绿色代表纤维脂肪组织，红色代表坏死组织，白色代表钙化组织。虚拟组织学-血管内超声对这四种组织预测的准确度极高，分别为纤维组织93.4%、纤维脂肪组织94.6%、坏死核心95.1%、钙化组织为96.8%[4]。这就是目前虚拟组织学-血管内超声被广泛应用于评价斑块稳定性的原因，也是本研究选用虚拟组织学-血管内超声作为研究手段的原因。本研究通过虚拟组织学-血管内超声对两试验组罪犯血管斑块进行分析，发现NSTE-ACS组斑块坏死核心比例明显高于SA组，提示其斑块更易发生破裂。

在动脉粥样硬化发展的过程中，CRP直接参与了炎症过程[5]。Hong等[6]报道，AMI患者冠脉内多个粥样斑块破裂，hs-CRP含量与斑块破裂相关，其含量能反映冠脉粥样斑块内炎症反应的强度及预后。之后陆续有研究报道了冠心病患者血清中hs-CRP与冠脉斑块不稳定性相关[7]。本研究发现，NSTE-ACS患者血清hs-CRP水平与罪犯血管斑块负荷、斑块截面积、坏死核心成分比例呈正相关，与上述研究结果一致。

本研究显示，NSTE-ACS组血清胱抑素C水平与SA组相比明显升高，血清胱抑素C水平与血清hs-CRP水平高度正相关，且伴随着血清胱抑素C水平升高，罪犯血管斑块负荷、斑块截面积、坏死核心成分比例也明显增加。这与国外Niccoli等[8]的研究结果一致；从组织形态学的层面上提示胱抑素C水平与体内炎性反应、斑块的易损性关系密切。在临床工作中，如无进行虚拟组织学-血管内超声检查的条件（设备缺乏或经济原因），可通过观察患者血清胱抑素C水平对斑块易损性作初步判断。

循环中胱抑素C由机体以恒定速度合成、代谢，经肾小球滤过后几乎完全从近曲小管重吸收和分解，因此血浆胱抑素C水平取决于个体肾小球滤过率，是反映肾功能的一个早期指标。为避免肾功能不全肾小球滤过率降低对血清胱抑素C水平的影响，本研究所纳入的研究对象已剔除肾功能不全患者。

总之，NSTE-ACS患者血清胱抑素C水平明显升高，与hs-CRP密切相关，且胱抑素C水平越高，罪犯血管斑块坏死核心面积比例越大，检测血清胱抑素C水平对NSTE-ACS患者冠状动脉病变斑块稳定性的识别、临床危险性的评估有一定的价值。

［1］严山，张学锋，田晓沂，等.血清胱抑素C与急诊介入治疗急性ST段抬高心肌梗死的预后关系.中华急诊医学杂志，2014，23：758-761.

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［3］葛均波.内科学.第 8版.北京：人民卫生出版社，2013：236-255.

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［6］Hong MK，Mintz GS，Lee CW，et al.Comparison of coronary plaque rupture between stable angina and acute myocardial infarction：a three-vessel intravascular ultrasound study in 235 patients.Circulation，2004，110：928-933.

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Relationship between serum cystatin C level，hs-CRP and virtual histology-intravascular ultrasound characteristics of culprit vessels in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes

XUE Guo-hua，ZHANG Shou-yan，MA Hui-fang，et al.Department of Cardiology，Luoyang Center Hospital Affiliated to Zhengzhou University，Luoyang 471000，China

Objective To observe the correlation of serum cystatin C level，hs-CRP and virtual histology-intravascular ultrasound characteristics of culprit vessels in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes（NSTE-ACS）.Methods 88 patients were divided into two groups according to the clinical characteristics:NSTE-ACS group（n=54）with NSTE-ACS and SA group（n=34）with SA.All patients underwent coronary angiography and virtual histology-intravascular ultrasound.Serum levels of cystatin C and hs-CRP were measured respectively.Culprit vessels were identified by comprehensive assessment including ST-T changes of ECG，ventricular wall motion abnormality of ultrasound examination and the complex lesion diagnosed by coronary angiography.An quantitative estimation with virtual histology intravascular ultrasound of all 54 culprit lesions in NSTE-ACS group and all 34 culprit lesions in SA group included external elastic membrane，minimal luminal area，plaque area，plaque burden，percentages of necrotic core．Then their correlations were analyzed.Results⑴There were significant differences in levels of cystatin C［（1.46±0.22）mg/L vs（1.20±0.19）mg/L］and hs-CRP［（4.86±1.73）mg/L vs （2.71±3.25）mg/L］between the two groups（all P＜0.01）.The serum levels of cystatin C and hs-CRP were significantly increased in NSTE-ACS group. ⑵The plaque burden［（73.26±3.13）%vs（69.28±5.97）%］，plaque area［（10.19±0.77）mm2vs （9.14±1.3）mm2］and necrotic core percentage of culprit lesions［（14.83±4.47）%vs（9.66±3.65）%］in NSTE-ACS group was significantly higher than those of SA group（P＜0.05 or P＜0.01）.⑶Correlation analysis showed that，the serum level of cystatin C was positively correlated with hs-CRP，plaque burden and necrotic core percentage（r=0.410，0.463，0.823，all P＜0.01），and was negatively correlated with HDL-C（r=-0.491，P＜0.01）.The serum level of hs-CRP was positively correlated with plaque burden，plaque area and necrotic core percentage（r=0.501，0.462，0.683，all P＜0.01）.Conclusion The serum cystatin C level is significantly increased in patients with NSTE-ACS，and it was associated with unstable composition of necrotic core of culprit vessels.The serum cystatin C level can be used for evaluating the stability of coronary lesions in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes．

Acute coronary syndromes，non-ST-segment elevation； Cystatin C； High-sensitive C-reactive protein； Virtual histology-intravascular ultrasound； Virtual histology

471000 河南省洛阳市，郑州大学附属洛阳中心医院心内科

10．3969/j．issn．1672－5301．2016．10．005

R543.3

A

1672-5301（2016）10-0882-04

2016-04-12）