叶酸及其复方制剂对H型高血压患者颈动脉粥样硬化的影响*

林　修，江金锋，陈闽明，林长江，金　霆（福建医科大学附属福州市第一医院：.急诊科；.超声科；.检验科，福建福州50009）

叶酸及其复方制剂对H型高血压患者颈动脉粥样硬化的影响*

林修1，江金锋1，陈闽明1，林长江2，金霆3
（福建医科大学附属福州市第一医院：1.急诊科；2.超声科；3.检验科，福建福州350009）

目的探讨叶酸及其复方制剂对H型高血压患者颈动脉粥样硬化的影响。方法选取2013年5～12月该院收治的住院或门诊H型高血压患者273例作为研究对象，随机分为依那普利组（90例）、依那普利叶酸组（91例）和依那普利叶酸固定复方组（简称依叶组，92例）。以肱动脉介导的充血性血管内径变化率（FMD）评价血管内皮功能，以颈动脉内膜中层厚度（IMT）评价颈动脉粥样硬化程度，观察治疗前及治疗后6、12、24个月血压、血清同型半胱氨酸（Hcy）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、FMD、IMT等指标变化。结果治疗后6个月依那普利叶酸组及依叶组患者Hcy、hs-CRP低于治疗前及依那普利组，FMD高于治疗前及依那普利组；随着治疗时间的增加依叶组患者上述指标变化更加明显，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗后24个月依叶组患者Hcy、hs-CRP、IMT低于依那普利叶酸组，FMD高于依那普利叶酸组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。结论依那普利叶酸固定复方制剂可更好地降低H型高血压患者血清Hcy，改善血管内皮功能，抑制炎性反应，从而延缓动脉粥样硬化的发生。

叶酸；动脉粥样硬化；颈动脉；H型高血压

2010年中国高血压防治指南［1］指出，我国高血压人群伴高同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）比例较高，将该类伴高同型半胱氨酸血症（Hcy＞10 μmol/L）的原发性高血压定义为H型高血压。大量动物及临床研究表明，高Hcy与动脉粥样硬化密切相关，是动脉粥样硬化性心、脑血管疾病的独立危险因素［2-4］。颈动脉位置浅表，便于操作，通过彩色多普勒超声测定颈动脉内膜中层厚度（intimamedia thickness，IMT）可反映早期全身动脉粥样硬化，已成为临床试验的常用观察指标。Hcy是体内甲硫氨酸代谢途径中形成的一种含硫氨基酸，属甲硫氨酸循环的中间产物，补充叶酸后Hcy可在亚甲基四氢叶酸还原酶的催化下转化为甲硫氨酸和四氢叶酸，从而达到降低血浆Hcy水平的目的。本研究通过比较叶酸及其不同添加方式对H型高血压患者血清Hcy、超敏C反应蛋白（hypersensitive c-reactive protein，hs-CRP）、血管内皮功能、IMT的临床疗效差别，旨在为H型高血压患者临床诊疗提供理论依据及用药参考。

1　资料与方法

1.1资料

1.1.1研究对象及随机分组选取2013年5～12月本院内科收治的住院或门诊H型高血压患者300例作为研究对象，根据随机数表法分为依那普利组、依那普利叶酸组和依那普利叶酸固定复方组（简称依叶组）。除外失联及不配合者，最终纳入研究对象273例，其中男160例，女113例；年龄40～85岁，平均（60.0±6.5）岁。依那普利组90例，依那普利叶酸组91例，依叶组92例。273例患者均签署知情同意书。

1.1.2诊断标准根据 《中国高血压防治指南》（2010年修订版）H型高血压诊断标准：收缩压大于或等于140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和（或）舒张压大于或等于90 mm Hg，同时血清Hcy＞10 μmol/L。冠心病诊断标准：经冠状动脉造影或冠状动脉血管造影检查任何一支主要冠状动脉狭窄大于50%。

1.1.3排除标准（1）明确的继发性高血压；（2）严重并发心、肾功能不全和脑卒中；（3）伴瓣膜病、心肌病、糖尿病、外周血管疾病、结缔组织疾病、甲状腺功能亢进、慢性肺疾病、肝炎、恶性肿瘤等；（4）患有影响Hcy水平的疾病或正在服用影响Hcy水平的药物。

1.2方法

1.2.1治疗方法依那普利组在改善生活方式基础上给予依那普利（北京恒泰祥和医药有限公司，批号：20130312）10 mg/d为基础降压，如2周后血压仍高于140/ 90 mm Hg加用苯磺酸氨氯地平片（络活喜，辉瑞公司，批号：20130218）5～10 mg/d，若2周后血压仍不能达标再加用氢氯噻嗪（常州制药厂有限公司，批号：20130220）12.5 mg/d，直至血压达标；依那普利叶酸组在依那普利组治疗基础上每天加用叶酸0.8 mg；依叶组每天加用马来酸依那普利叶酸片（10 mg/0.8 mg，深圳奥萨制药有限公司，批号：13041811）。冠心病患者常规给予抗血小板、调脂等处理。

1.2.2观察指标于治疗前及治疗后6、12、24个月检测尿常规、血清Hcy、血生化、hs-CRP、测量血压及计算体质量指数，同时进行彩色多普勒超声检查双侧颈动脉及肱动脉介导的充血性血管内径变化率（flow-medicateddilatation，FMD）。检查当天禁饮咖啡、浓茶和吸烟，且空腹。

1.2.3血压测定采用进口欧姆龙电子血压计，规定在采血前测量，测量前安静休息3～5 min，测坐位右上臂血压，重复测3次取平均值。复查时采用相同电子血压计，以保证结果的可比性。

1.2.4IMT检测采用西门子OMNIA彩色多普勒超声仪，探头频率7.5 MHz，采用二维B超显像。患者取平卧位，头偏向非检查侧，充分暴露颈部。从颈动脉锁骨上开始探查，向上逐渐连续观察并测量颈总动脉（颈动脉球部近心端1 cm）内膜中层厚度。超声波通过颈总动脉后壁时出现2条声波界面。第1条为内膜与腔内血液的分界面，第2条界面为内层与外膜的分界面，2层声波界面之间的低回声带即为IMT。每侧测量3次，两侧取平均值，分辨率为0.1 mm。

1.2.5肱动脉介导的FMD检测参照Corretti等［5］的方法，采用美国GE公司LOGIQ7彩超诊断系统、7 MHz线阵探头。由有经验的B超医生在不了解分组情况下进行检测，患者取仰卧位，以右侧离肘关节5 cm处肱动脉血管段为靶血管，二维成像显示肱动脉内径。心室舒张末期（即同步心电图R波时）测量肱动脉内径（D1）。随后缚一宽度为12.5 cm袖带迅速加压至250 mm Hg持续5 min，再迅速减压至0 mm Hg，减压后1 min测定肱动脉内径（D2）。FMD=［（D2-D1）/D1］×100%，以FMD评价血管内皮功能，FMD越大，表明血管内皮功能越好。

1.2.6血清Hcy检测 采血前3 d避免进食高蛋白、高脂肪食物，采血前空腹12 h，采集5 mL静脉血，3 000 r/min离心10 min后取上清液，冻存于-20℃，采用循环酶法，BS-120全自动生化分析仪为深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司生产，试剂盒由福州科慧乐生物技术有限公司提供，具体操作严格按试剂盒说明书进行。

1.2.7随访定期随访，密切跟踪2年。

1.3统计学处理应用SPSS16.0统计软件进行数据分析，计量资料以s表示，组间比较采用t检验、方差分析，采用LSD进行两两比较；计数资料以率或构成比表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结　果

2.1三组患者治疗前一般资料比较三组患者治疗前在年龄、性别、吸烟、饮酒、体质量指数、血压水平、血生化、FMD、IMT等方面比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1　三组患者治疗前一般资料比较

2.2三组患者治疗前后主要相关指标比较治疗后各组患者收缩压、舒张压均明显下降，与治疗前比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），但各组患者下降幅度比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后6个月依那普利叶酸组及依叶组患者Hcy、hs-CRP低于治疗前及依那普利组，FMD高于治疗前及依那普利组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；随治疗时间增加依叶组患者主要相关指标变化更加明显，治疗后24个月依叶组患者Hcy、hs-CRP、IMT下降幅度大于依那普利叶酸组，FMD改善程度大于依那普利叶酸组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。各组治疗前后体质量指数、血糖、尿酸、低密度脂蛋白等改变比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表2　三组患者治疗前后主要相关指标比较（±s）

表2　三组患者治疗前后主要相关指标比较（±s）

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05；与依那普利组同时间点比较，bP＜0.05；与依那普利叶酸组同时间点比较，cP＜0.05。

组别依那普利组（n = 9 0）治疗前治疗6个月治疗1 2个月治疗2 4个月依那普利叶酸组（n = 9 1）治疗前治疗6个月治疗1 2个月治疗2 4个月依叶组（n = 9 2）治疗前治疗6个月治疗1 2个月治疗2 4个月收缩压（m m H g）舒张压（m m H g）　H c y （m m o l / L）　h s -C R P （m m o l / L）　F M D （%）　I M T （m m ）1 4 9 . 3 ± 6 . 5 1 2 2 . 4 ± 6 . 0a1 2 1 . 2 ± 7 . 5a1 2 0 . 2 ± 7 . 0a9 8 . 5 ± 6 . 5 7 6 . 5 ± 6 . 0a7 4 . 5 ± 5 . 5a7 3 . 5 ± 5 . 0a1 4 . 2 ± 2 . 6 1 5 . 0 ± 3 . 1 1 4 . 8 ± 2 . 5 1 4 . 5 ± 2 . 9 3 . 1 5 ± 0 . 8 0 4 . 1 2 ± 0 . 7 5 4 . 1 3 ± 0 . 7 8 4 . 1 0 ± 0 . 7 0 6 . 1 5 ± 1 . 3 0 6 . 1 0 ± 1 . 2 5 6 . 1 2 ± 1 . 3 0 6 . 1 5 ± 1 . 2 2 1 . 5 3 ± 0 . 1 5 1 . 5 0 ± 0 . 1 0 1 . 5 2 ± 0 . 1 2 1 . 5 5 ± 0 . 1 0 1 5 0 . 4 ± 5 . 5 1 2 0 . 4 ± 6 . 5a1 1 9 . 6 ± 5 . 5a1 1 9 . 4 ± 6 . 0a9 9 . 4 ± 5 . 9 7 5 . 4 ± 6 . 2a7 6 . 2 ± 5 . 4a7 4 . 4 ± 5 . 6a1 4 . 0 ± 2 . 3 1 1 . 0 ± 2 . 5ab9 . 2 ± 2 . 8ab9 . 0 ± 2 . 1ab3 . 1 3 ± 0 . 7 5 3 . 5 3 ± 0 . 7 5ab3 . 2 0 ± 0 . 6 5ab3 . 1 0 ± 0 . 5 5ab6 . 1 0 ± 1 . 2 5 9 . 1 0 ± 1 . 0 5ab9 . 8 0 ± 1 . 3 5ab1 0 . 0 5 ± 1 . 3 5ab1 . 5 2 ± 0 . 1 3 1 . 5 4 ± 0 . 1 5 1 . 4 9 ± 0 . 1 8 1 . 3 0 ± 0 . 1 5ab1 5 1 . 0 ± 6 . 3 1 2 1 . 4 ± 5 . 5a1 2 0 . 6 ± 5 . 6a1 1 9 . 3 ± 5 . 0a1 0 0 . 5 ± 5 . 5 7 6 . 5 ± 4 . 0a7 5 . 8 ± 6 . 5a7 4 . 0 ± 4 . 5a1 4 . 2 ± 2 . 8 1 0 . 2 ± 2 . 8ab7 . 6 ± 2 . 2abc6 . 5 ± 2 . 5abc3 . 1 0 ± 0 . 7 0 3 . 5 5 ± 0 . 6 5ab2 . 8 3 ± 0 . 5 5abc2 . 8 5 ± 0 . 4 0abc6 . 1 3 ± 1 . 3 5 9 . 0 5 ± 1 . 2 5ab1 0 . 1 3 ± 1 . 2 0ab1 3 . 5 0 ± 1 . 4 5abc1 . 5 5 ± 0 . 1 0 1 . 5 2 ± 0 . 1 2 1 . 5 0 ± 0 . 1 4 1 . 1 7 ± 0 . 1 2abc

2.3三组患者不良反应发生情况比较三组患者均未发生明显不良反应，依那普利组患者中出现轻度干咳2例，依叶组患者中出现轻度干咳1例，均给予对症处理后继续参与后续治疗。

3　讨　论

高同型半胱氨酸血症已成为继高血压、糖尿病、高血脂、吸烟、肥胖等因素后动脉粥样硬化的又一独立危险因子［6-8］，高Hcy对血管内皮细胞产生毒性作用，损伤血管内皮细胞，导致血管弹力膜断裂及紊乱，刺激血管平滑肌细胞过度增殖，与氧化的血脂协同作用，共同促进动脉粥样硬化的发生。同时国外研究发现，高Hcy还增加血液中血小板的聚集性和黏附性，导致局部一氧化氮释放减少，血栓素、内皮素水平明显增高，这些因素共同促进血栓的形成，导致动脉粥样硬化性心、脑血管事件的发生［9］。因此，对H型高血压在降低血压的同时必须降低Hcy水平，而降低Hcy水平最有效、安全的办法是补充叶酸。国内外研究表明，每天服用0.8 mg叶酸已基本达到最大限度地降低Hcy水平的效果，进一步加大叶酸用量并不能带来更大的获益，该剂量被证实为H型高血压减少脑卒中的最佳剂量［10］。本研究发现，同样每天服用0.8 mg叶酸，但服用叶酸复方固定制剂（依叶）无论在降低Hcy、hs-CRP水平，还是改善血管内皮功能方面均优于依那普利叶酸自由联合组，随着治疗时间的增加，上述变化更加明显。究其原因，高血压患者需终身服药治疗，患者依从性对控制血压及防治靶器官损害非常重要，患者依从性与服用降压药次数呈反比，单片复方制剂由于配伍合理，减少了患者服药次数，明显提高了患者依从性。国内学者孙宁玲等［11］研究发现，依叶治疗H型高血压疗效优于依那普利叶酸自由联合组，组间相对有效率提高了22.3%，与本研究结果一致。

目前，有研究表明，炎症在动脉粥样硬化的发生、发展中发挥了重要作用，而hs-CRP作为机体慢性炎症的敏感指标，从早期诱导内皮黏附分子的表达、促进白细胞迁移，到后期参与低密度脂蛋白的摄取及通过激活补体等途径共同参与了动脉粥样硬化的发生与发展［12］。本研究发现，无论何种方式添加叶酸治疗后hs-CRP均较治疗前明显下降，推断叶酸抗动脉粥样硬化作用除通过降低血清Hcy水平外潜在机制可能为抗氧化应激作用。国内孟丽琴等［13］研究发现，叶酸能明显抑制人单核细胞还原型辅酶Ⅱ氧化酶活性，进而抑制单核细胞氧自由基的产生，从而降低局部和全身炎症反应，改善血管内皮功能，延缓动脉粥样硬化进展。本研究结果显示，治疗后12、24个月依叶组患者hs-CRP水平明显低于依那普利叶酸组，差异均有统计学意义（P＜0.05），还是由于依叶组是复方固定制剂，与提高了患者依从性有关。

血管内皮功能障碍是动脉粥样硬化性心、脑血管疾病发生及发展的始动环节，是动脉粥样硬化最早期表现，血管内皮功能检测通过高分辨率彩色多普勒超声检测FMD来完成，叶酸通过降低血清Hcy水平、抗氧化应激改善血管内皮功能［14-15］。颈动脉是动脉粥样硬化早期好发部位，且颅外段位置表浅，易于探查，当血管形态出现变化时IMT可真实反映出来，但血管内皮功能改变往往出现在血管形态改变之前。本研究也证实了该结论，治疗后6个月依叶组及依那普利叶酸组患者血管内皮功能已明显优于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05），但此时各组患者IMT未见明显降低，直到24个月后依叶组及依那普利叶酸组患者IMT才较治疗前明显降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

依叶是依那普利与叶酸复方固定制剂，是2010年中国高血压指南推荐的H型高血压基础用药，本研究发现，固定复方制剂——依叶能更好地降低H型高血压患者血清Hcy水平，改善血管内皮功能，抑制炎性反应，从而延缓动脉粥样硬化的发生。

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Influence of folic acid and its compound preparations on carotid atherosclerosis in H-type hypertension patients*

Lin Xiu1，Jiang Jinfeng1，Cheng Minming1，Lin Changjiang2，Jin Ting3（1.Department of Emergency；2.Department of Ultrasound；3 Department of Clinical Laboratory，Affiliated Fuzhou Municipal First Hospital of Fujian Medical University，Fuzhou，Fujian350009，China）

ObjectiveTo investigate the influence of folic acid and its compound preparations on carotid atherosclerosis in H-type hypertension patients.MethodsTotally 273 outpatients or inpatients with H-type hypertensions in our hospital from May to December 2013 were selected as the research subjects and randomly divided into the enalaprilat group（90 cases），enalaprilat folic acid group（91 cases）and enalaprilat folic acid fixed compound group（92 cases）.The congestive vascular diameter change rate（FMD）mediated by brachial artery was used to evaluate the vascular endothelial function.The carotid intima media thickness （IMT）was used to evaluate the atherosclerosis degree.Then the changes of blood pressure，homocysteine（Hcy），hs-CRP，FMD and IMT were observed before treatment and at 6，12，24 months after treatment.ResultsThe Hcy and hs-CRP levels after 6-month treatment in the enalaprilat folic acid group and enalaprilat folic acid fixed compound group were lower than before treatment and those in the enalaprilat group，while the FMD level was higher before treatment and that in the enalaprilat group；with the treatment time increase，the changes of above indicators were more obvious，the differences were statistically significant（P＜0.05）；the Hcy，hs-CRP and IMT levels after 24-month treatment in the enalaprilat folic acid fixed compound group were lower than those in the enalaprilat folic acid group，while the FMD level was higher than that in enalaprilat folic acid group with statistically significant difference（P＜0.05）.ConclusionThe enalapril and folic acid fixed compound preparation may better reduce the serum Hcy level，improve the vascular endothelial function，inhibit the inflammatory reaction，thus delay the occurrence of atherosclerosis.

Folic Acid；Atherosclerosis；Carotid Arteries；H-type hypertension

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.06.006

A

1009-5519（2016）06-0817-03

福建省福州市科技项目（2013-S-122-3）。

林修（1968-），主任医师，主要从事心血管急诊的研究。

（2015-12-17）