依折麦布的合成路线综述

谷守娜，韩　健（天津红日药业股份有限公司，天津　301700）

依折麦布的合成路线综述

谷守娜，韩健
（天津红日药业股份有限公司，天津301700）

对选择性胆固醇吸收抑制剂类降脂药依折麦布的合成路线进行了总结，依据不同的起始原料归纳了四条主要的合成方法。

依折麦布；合成路线；综述

依折麦布，英文名称为Ezetimibe，化学名为1-（4-氟苯基）-（3R）-[3-（4-氟苯基）-3（S）-羟基丙基]-4（S）-（4-羟基苯基）-2-氮杂环丁酮，是由先灵葆雅和默克公司联合开发的第一个选择性胆固醇吸收抑制剂类降脂药，2002年11月在德国首次上市，同期在美国上市，商品名益适纯（Ezetrol）[1-2]。依折麦布上市以来已成为降血脂药市场上的重要药物，市场前景广阔，开发依折麦布有显著的社会及经济效益。本文综述了依折麦布的合成路线。

1　依折麦布的合成方法

方法一：以戊二酸酐（2）和氟苯（3）为原料，经傅克反应得到（4），酰氯化与手性助剂（S）-4-苯基-2-噁唑烷酮（6）酰胺化得到（7），经CBS/BH3不对称还原得到 （8），在四氯化钛条件下和N-（4-氟苯基）-4-羟基苯亚甲胺 （36）缩合得到（10），再经四丁基氟化铵TBAF和N，O-双三甲基硅烷乙酰胺BSA条件下关环得到（11），最后水解脱保护得到依折麦布（1）[3-4]。另有专利[5]中将（5）与N-（4-氟苯基）-4-甲氧基苯亚甲胺（33）缩合得到（34），最后经CBS/BH3不对称还原，碱性水解得到依折麦布（1）。

方法二：以戊二酸酐（2）为原料，在甲醇条件下开环得到单甲酯化合物（12），再经酰氯化后得酰氯化合物（13），与手性助剂（S）-4-苯基-2-噁唑烷酮（6）酰胺化得到（14），在四氯化钛条件下和N-（4-氟苯基）-4-苄氧基苯亚甲胺（9）环合得到（15）[6]，后经LiOH碱水解，酰氯化，与格氏试剂溴4-氟苯基镁在ZnCl2、Pd（PPh3）4作用下得到（19），最后经CBS/BH3不对称还原，后催化氢化脱苄基后得到依折麦布（1）[7]。

方法三：以5-（4-氟苯基）-4-戊烯酸（20）为原料，经氯化亚砜酰氯化，与手性助剂（S）-4-苯基-2-噁唑烷酮（6）酰胺化得到（22），然后在四氯化钛条件下和N-（4-氟苯基）-4-苄氧基苯亚甲胺（9）缩合得到（23），在TBAF作用下环合得到（24），再用Pd（OAc）2、HClO4和苯醌氧化得到（19），最后经CBS/BH3不对称还原，后催化氢化脱苄基后得到依折麦布（1）[8-9]。

方法四：以（4S）-羟基四氢呋喃-2-酮（25）和N-（4-氟苯基）-4-苄氧基苯亚甲胺（9）为原料，与胺化二异丙基锂（LDA）在-78℃下环合，经高碘酸钠氧化后，再与对氟苯乙酮（28）和氯代三甲基硅烷（TMS-C1）反应得到的（29），在四氯化钛的作用下偶联得到（30）。然后脱水得到（31），在Pd/ C作用下在一定压力的H2下脱苄基得到（32），最后经CBS/BH3不对称还原，在低温下手性催化得到依折麦布（1）[10-12]。

2　依折麦布合成路线图解

3　结语

综上所述，方法一的优化线路反应条件更温和，原料易得，更适合工业化生产。

[1]于振鹏，刘石，谭相端，等.依折麦布的合成[J].中国医药工业杂志，2013，44（5）：424-427.

[2]蔡正艳，宁奇，周伟澄.Ezetimib合成路线图解[J].中国医药工业杂志，2004，35（4）：251-253.

[3]曾培安，吴锋，吴建民，等.一种依折麦布的制备方法：CN，104163783 A[P].2014-11-26.

[4]洪健，王景炳，许忻，等.依折麦布及其中间体的合成方法：CN，104513187A[P].2015-04-15.

[5]樊燕鸽，李文锋，赵俊宏.一种合成依折麦布的方法：CN，104072398 A[P].2014-10-01.

[6]Rosenbium S B，Dugar S，Burner D A，et a1.Hydroxysubstdazetidinonecompoundsusefulashypocholesterolemic agents：US，5767115[P].l998-06-16.

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[8]Shankar B B.Process for preparing l-（4-fluorophenyl）-3 （R）-（3（S）-hydroxy-3-（[phenyl of 4-fluorophenyl]）-propyl）-4（S）-（4-hydroxypheny1）-2-azetidinone:US，5856473[P]. 1999-01-05.

[9]严白双.一种制备依折麦布的改进工艺[P].CN，104402790 A.2015-03-11.

[10]Wu G Z，Chen X，Wong Y S，et a1.3-hydroxy γ-lactone based enantioselective synthesis of azetidinones:WO，9745406[P].l998-04-14.

[11]Wu G Z，Chen X，Wong Y S，et a1.3-Hydroxy γ-lactone based enantioselective synthesis ofazetidinones:US: 588617l[P].1999-03-23.

[12]杨宝海，潘必高，付勇，等.依折麦布的新合成方法：CN，103739537A[P].2014-04-23.

Summarized the Synthetic Routes of Ezetimibe

GU Shou-na，HAN Jian
（Tianjin Chasesun Pharmaceutical Co.，Ltd.，Tianjin 301700，China）

Summarized the synthetic routes of Ezetimibe that was the selective inhibitors of cholesterol lipidlowering drugs.According to the different of starting material，we concluded four main synthetic routes.

Ezetimibe；synthetic routes；summarized

1006-4184（2016）4-0022-03

2016-01-08

谷守娜(1983-)，女，硕士，工程师，从事药物分析研究工作。E-mail：gsnyong@163.com。