硝苯地平原料药的粒度及粒度分布研究

刘晓莉，马　飞

(1 四川大学生物治疗国家重点实验室，四川　成都　610000； 2 四川弘征科技有限公司，四川　成都　610000)



硝苯地平原料药的粒度及粒度分布研究

刘晓莉1，马飞2

(1 四川大学生物治疗国家重点实验室，四川成都610000； 2 四川弘征科技有限公司，四川成都610000)

硝苯地平是临床常用的心血管系统药物，属于高渗透性，低溶解性药物，溶解性对体内吸收影响较大，需要考察其粒度对产品质量的影响。如果不同批次间粒度有差异，可能导致溶出的不一致，进而可能造成在体内吸收的不一致，对药效性及安全性都有直接的影响。因此，需要对其粒度及粒度分布进行控制，达到用药标准。为此，本研究参考有关资料，经过反复摸索，建立光散射法测定本品的粒度，该方法操作简便，准确快速。

硝苯地平；粒度；粒度分布；方法学

硝苯地平为二氢吡啶类钙通道阻断剂，其扩张冠状动脉和周围动脉作用强，目的临床上广泛用于治疗高血压，冠心病，变异型心绞痛[1]。本品属于BCS分类：Ⅱ类(高渗透性，低溶解性)，即溶解性对体内吸收影响较大，必须考察其粒度对产品质量的影响，如果不同批次间粒度有差异，可能导致溶出的不一致，进而可能造成体内吸收的不一致，对药效及安全性都有直接的影响。

中国药典规定粒度及其分布的测定方法有：显微镜法，筛分法，光学法，电阻法等[2]。光散射法测定粒度是近几年发展起来且被广泛应用的新方法，是运用粒子被光束照射时向各个方向散射和光发生衍射的特征，散射光的角度与颗粒的直径成反比关系，而散射光强角度的增加呈对数规律衰减，通过接受散射光能量的分布，基于Fraunhofer衍射和Mie散射理论对这些信号进行数学处理，即可得到粒度分布。颗粒越小，衍射角越大，因此它更适合小颗粒的测定。本法具有操作简便，速度快，测定准确的特点[3]。

本研究参考有关资料[4]，经过反复摸索，建立光散射法测定硝苯地平原料药的粒度，该方法操作简便，准确快速，适用于药品生产中原料药粒度分布的测定。

1　实　验

1.1仪器

LS-C(111)激光粒度分析仪，珠海欧美克；SCF-106循环进样系统，珠海欧美克；MS303S电子天平，梅特勒托利多；SCQ-5201C超声波清洗仪，上海声彦超声波仪器有限公司。

1.2药品及试剂

硝苯地平原料药(批号：140407，纯度：99.5%)，陕西西岳制药有限公司；吐温80为分析纯；水为纯化水。

2　结果与讨论

2.1干法测定

由于干法测定快速简便，因此我们首先考察干法测定的可行性。设计由不同实验人员，在不同时间对6份样品进行平行测定，以考察方法的精密度，由3个不同实验人员在不同时间，测定同一样品的6份样品，测定结果的RSD均大于5.0%，说明干法测定的精密度较差，不能准确测定本品粒度分布，因此我们考虑采用湿法进行筛选。

2.2湿法测定

2.2.1分散介质种类的筛选

由于水作分散介质较为简单，因此首选水进行研究。对6份样品进行测定，考察方法的精密度，结果见表1。

表1　用水作介质的精密度试验结果

由表1可知：用水作为分散介质，6份精密度样品的D(0.1)、D(0.5)、D(0.9)值相对标准偏差值均大于5%，说明精密度较差，可能是因为本品在水中没有完全分散，因此我们考虑加入表面活性剂防止粒子聚集，首选吐温80。

2.2.2表面活性剂用量的确定

为考察吐温80是否可以作为本品的分散介质，我们分别0.05%、0.1%、0.2%吐温80水溶液作为分散介质，分别于0、5、10、15 min对样品进行粒度分布测定，结果见表2～表4。

表2　0.05%吐温80水溶液作为分散介质的粒度分布测定结果

表3　0.1%吐温80水溶液作为分散介质的粒度分布测定结果

表4　0.2%吐温80水溶液作为分散介质的粒度分布测定结果

由表2～表4可知：吐温80浓度在0.05%～0.2%之间时，(0.1)、D(0.5)、D(0.9)值无明显差异，同时样品在分散介质中15 min内测定结果的RSD均在5%以下，说明测定过程较稳定。考虑到表面活性剂浓度越高对样品的溶解性越高，我们为了更加准确的得到样品的粒度分布真值，选用含0.05%吐温80水溶液作为样品测定的分散介质。

2.2.3样品超声时间的确定

由于湿法测定粒度分布的前提是使样品能够在分散介质中均匀分散，因此我们使用超声分散的方式，并对超声时间进行了考察，具体为：取样品0.4 g，用30 mL 0.05% 吐温80水溶液超声分散，加入400 mL纯化水作为分散介质。共8份样品，分为4组，每组分别超声2 min、5 min、10 min、15 min进行测定。实验结果显示超声时间对测定结果无明显影响，因此，选择最短的超声分散时间2 min。

2.2.4样品浓度的确定

由于样品浓度影响测定时的遮光比，可能对测定结果产生影响，我们对样品浓度进行了考察，具体为：分别取样品0.2 g、0.4 g、0.6 g各2份，用30 mL 0.05%吐温80水溶液超声分散，加入400 mL纯化水作为分散介质。实验结果发现：三个浓度样品的D(0.1)、D(0.5)、D(0.9)无明显差别，粒度分布结果受样品量影响较小。

综上所述，我们选择最优的实验方法：取样品0.4 g，用30 mL 0.05%吐温80的水溶液超声分散2 min，加入400 mL纯化水作为分散介质，湿法测定，计算D(0.1)、D(0.5)、D(0.9)值。

2.3检测方法学验证

2.3.1溶液稳定性试验

我们考察了同一样品在循环系统内及样品在室温放置下的稳定性。具体为：配制一份样品溶液，加入激光粒度分析仪中，连续测定进入系统后5 min、30 min、45 min、60 min的样品粒度分布。另取一份样品溶液，于室温0 h、0.5 h、1 h、2 h进行测定。实验结果见表5、表6。

表5　同一样品循环稳定性结果

表6　样品室温稳定性结果

由表5、表6可知：样品在循环系统内循环60 min和在室温2 h内粒度分布稳定，满足检测要求。

2.3.2中间精密度

为考察方法的中间精密度，由A、B、C三位不同实验人员在不同时间测定样品的粒度分布，实验结果见表7。

表7　中间精密度实验结果

由表7可知：不同分析人员在不同时间测定本品的粒度分布， D(0.1)、D(0.5)、D(0.9)值的RSD均小于5%，说明本方法中间精密度好。

3　结　论

激光散射法具有粒径测定范围广，结果重现性好等特点。已有研究证实其用于控制乳糖的粒度，比传统的筛分法更好[5]。目前我国尚未见硝苯地平原料药粒度测定的文献报道，因此，为了对硝苯地平原料药进行质量控制，我们采用激光粒度仪湿法测定其粒度及粒度分布，通过介质浓度的考察，样品用量的考察、超声时间考察、溶液稳定性及精密度实验。结果表明，本方法操作简单，可以快速、准确、科学地测定硝苯地平的粒度分布。为硝苯地平原料药的质量控制提供了实验依据与检测方法。

[1]顾天华. 二氢吡啶类钙通道阻滞剂的药物动力学与药效动力学[J]. 新药与临床, 1993, 12(1): 37-40.

[2]中华人民共和国药典. 2010年版二部附录ⅨE[S]. 北京:中国医药科技出版社, 2010: 405-406.

[3]陈祝康, 陈桂量, 李慧义. 药物及其制剂粒度测定法探讨[J]. 中国药品标准, 2012, 13(6): 405.

[4]吴芸, 孙小路. 光散射法测定阿维A原料药粒度[J]. 中国药房, 2013, 24(17): 1606-1608.

[5]邹文博,许明哲,王晨,等. 激光散射法测定乳糖的粒度[J]. 药物分析杂志, 2007, 27(9): 1420.

Study on Particle Size and Particle Size Distribution of Nifedipine

LIUXiao-li1，MAFei2

(1 The State Key Laboratory of Biotherapy，Sichuan University, Sichuan Chengdu 610000;2 Sichuan Hongzheng Technology Co., Ltd., Sichuan Chengdu 610000, China)

Nifedipine is a kind of high permeability and low solubility of drugs. The solubility of nifedipine in vivo absorption effect is large, the size effect of nifedipine on the quality of products must be inspected. If the granularity of nifedipine between different batches is different, it may lead to the dissolution of inconsistent, which may result in inconsistent absorption, it will on the efficacy and safety have a direct impact. The method of light scattering was used to determine the size of the product. The method is simple, accurate and fast.

nifedipine; particle size; particle size distribution; methodology

刘晓莉(1981-)，女，主要从事药物开发和应用。

R917

B

1001-9677(2016)07-0099-03