恩替卡韦联合转移因子治疗慢性乙肝的效果观察

李　燕，蒋　刚，林　庆，张明明，陶　铸



恩替卡韦联合转移因子治疗慢性乙肝的效果观察

李燕，蒋刚，林庆，张明明，陶铸

目的观察恩替卡韦联合转移因子对慢性乙肝患者病毒-DNA（HBV DNA）转阴率及免疫功能的影响。方法选取我院收治的100例慢性乙肝患者作为研究对象，随机分为对照组与观察组，每组50例。对照组单用恩替卡韦治疗，观察组则在此基础上加用转移因子口服液治疗，比较两组HBV DNA、HBeAg转阴率，治疗前后HBsAg、HBeAg水平及免疫功能指标的变化。结果治疗3、6个月后，观察组HBeAg转阴率分别为60.0%、72.0%，HBV DNA转阴率分别为32.0%、50.0%，二者转阴率均明显高于对照组（P＜0.05）；观察组HBsAg水平分别为（2.9±0.3）IgIU/ml、（2.3±0.2）IgIU/ml，HBeAg水平为（205.4±66.3）S/CO、（188.6±34.7）S/CO，均显著低于同时间对照组（P＜0.05）；与治疗前相比，对照组CD4+和CD8+水平及CD4+/CD8+比值无显著变化，而观察组CD4+水平和CD4+/CD8+比值显著升高，CD8+水平明显降低（P＜0.05）。结论恩替卡韦联合转移因子口服液治疗慢性乙肝，可提高患者HBV DNA及HBeAg转阴率，改善其HBsAg及HBeAg水平，强化患者免疫功能，值得推广。

慢性乙肝；恩替卡韦；转移因子；免疫功能

[Abstract]Objective To observe the effects of entecavir combined with transfer factor on the negative conversion ratio and immune function of chronic hepatitis B virus-DNA(HBV DNA).Methods 100 patients with chronic hepatitis B were selected as research objects and random ly divided into control and observation groupswith 50 cases in each group.The control group was treated with entecavir alone,while the observation group was additionally treated with transfer factor oral liquid based on the same treatment as the control group.Comparison wasmade in the negative conversion ratios of HBV DNA and HBeAg and the changes in HBsAg and HBeAg levels and immune function indexes before and after the treatment.Results Three and six months after the treatment, the negative conversion ratios of HBeAg in the observation group were 60.0%and 72.0%,and those of HBV DNA were 32.0%and 50.0%,respectively.Those ratios in the observation group were all higher than those in the control group(P＜0.05).The HBsAg levels in the observation group were(2.9±0.3)IgIU/m l and(2.3±0.2)IgIU/m l,respectively,and the HBeAg levels were(205.4±66.3)S/CO and(188.6±34.7)S/CO.Those levels in the observation group were significantly lower than those at the same time period in the control group(P＜0.05).Compared with the levels before the treatment,the CD4+and CD8+levels and the radio of CD4+to CD8+in the control group had no significantly changes.While the CD4+levels and the radio of CD4+to CD8+in the observation group increased significantly,and its CD8+levels significantly decreased(P＜0.05).Conclusion Entecavir combined with transfer factor oral liquid for the treatmentof chronic hepatitis B can improve the negative conversion ratios of HBV DNA and HBeAg,improve the HBsAg and HBeAg levels,and strengthen the immune function of patients.It isworthy of promotion.

[Keywords]chronic hepatitis B;entecavir;transfer factor;immune function

慢性乙肝在我国有较高的发病率。据统计资料显示，我国乙肝病毒携带者占全球范围的30%，其中约有10%的患者可能转变为慢性乙肝，严重者甚至可能进展为肝癌[1]。目前对慢性乙肝的治疗多采用护肝、抗病毒治疗等方式，包括核苷酸、干扰素类药物。其中干扰素主要通过发挥抗病毒、调节免疫等双重作用，疗效持久；核苷酸类药物则有其给药方便的优势，但长期用药停用后可能导致疾病复发[2-3]。基于此，为探讨治疗慢性乙肝的有效方案，我院对收治的100例患者展开了对照分析，现报道如下。

1　资料与方法

1.1病例资料选取我院2011年1月～2014年1月收治的100例慢性乙肝患者作为研究对象。纳入标准：符合慢性乙肝防治指南的诊断标准[4]，首发患者；HBsAg阳性＞6个月，HBV-DNA＞2×104IU/m l，且持续时间＞6个月；入组前未服用任何抗病毒治疗药物；排除自身免疫性肝炎、酒精性肝病、药物性肝炎及合并内分泌、呼吸系统及心血管疾病患者。以入院顺序编号，按随机数字表法将其分为对照组与观察组，每组50例。对照组中，男28例，女22例；年龄21～67（39.6±5.2）岁；病程2～12（6.7±1.1）年。观察组中，男29例，女11例；年龄20～66（38.9±6.3）岁；病程3～14（7.0±1.5）年。两组性别、年龄、病程等资料对比差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2　结果

2.1两组治疗后HBeAg、HBV DNA转阴率对比

治疗3、6个月后，观察组HBeAg、HBV DNA转阴率均高于对照组（P＜0.05，表1）。

表1　两组治疗3、6个月后HBeAg、HBVDNA转阴率对比［n（%）]

2.2两组治疗前后HBsAg、HBeAg水平对比治疗3个月后，对照组HBsAg、HBeAg水平有一定程度的降低，治疗6个月后，降低幅度更明显（P＜0.05）；而观察组治疗3、6个月后，HBsAg、HBeAg水平均显著降低，且比对照组降低更显著（P＜0.05）。见表2。

2.3两组治疗前后淋巴细胞亚群的对比与治疗前相比，对照组CD4+和CD8+水平及CD4+/CD8+比值无显著变化，而观察组CD4+水平和CD4+/CD8+比值显著升高，CD8+水平明显降低（P＜0.05，表3）。

表2　两组治疗前后HBs Ag、HBeAg水平对比（n＝50）

表3　两组治疗前后淋巴细胞亚群对比（n＝50）

3　讨论

慢性乙肝是我国感染人数最多且危害较大的传染性疾病，后期可进展为肝硬化与肝癌，降低患者生存及生活质量。对慢性乙肝患者的治疗，目前国内外研究者已达成共识，提倡长期采用保守药物治疗方案，以抑制乙肝病毒的复制，延缓肝硬化及肝癌的进展[5]。有研究报道提示，在机体感染HBV病毒后，介导免疫T淋巴细胞可激发特异性免疫应答反应，损伤肝细胞[6]。

研究认为，介导免疫T淋巴细胞在宿主抵抗病毒感染中发挥重要的作用，细胞功能失衡与慢性乙肝发病有密切联系，其中Th1型细胞主要发挥细胞免疫调节作用，Th2细胞亚群则负责调节体液免疫，两者共同参与HBV感染的免疫调节机制，并激活机体产生免疫应答，释放抗炎症因子，介导炎性介质分泌，并清除HBV病毒[7]。因此，抑制或清除乙肝病毒复制是治疗慢性乙肝的关键。

恩替卡韦属于强效选择性鸟嘌呤核苷类药物，可抑制HBV聚合酶的启动及HBV DNA的合成，起到抗病毒效果[8]。在体内磷酸化成为活性较强的三磷酸盐，参与HBV多聚酶与三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷的竞争，抑制病毒多聚酶的活性。药理学研究证实，恩替卡韦三磷酸盐对HBV DNA多聚酶活性抑制常数高达0.0012μM，与人血浆蛋白结合率为13.0%，并通过肾脏清除，多通过网状小管与肾小球滤过。同时有部分研究资料证实，恩替卡韦耐药性低，适用于长程抗病毒治疗[9]。

转移因子则为具免疫活性的淋巴细胞所释放的一类物质，可与抗原结合，但自身不具备抗原性，可将抗原性与特异性转移给免疫反应阴性的对象，使其产生超敏反应能力。抗慢性乙肝转移因子，主要从纯化的乙肝病毒疫苗免疫株内提取，为低分子核苷肽混合物，可提高受者抗HBV的免疫能力，是安全有效的抗乙肝药物。进入人体后，可促使正常T细胞转化为特异性致敏T细胞，杀伤HBV寄生细胞，释放多类淋巴因子，介导炎症反应，强化抗病毒效果。由于大部分慢性乙肝患者均合并免疫功能低下及免疫耐受症状，导致HBV清除困难。而联用免疫调节药物，则可提升患者机体对HBV的免疫功能，同时可识别及破坏HBV病毒靶细胞，提高HBV清除率，促进患者病毒DNA转阴。

本研究结果证实，观察组患者治疗3、6个月后，HBeAg、HBV DNA转阴率均高于对照组，且患者细胞免疫指标的改善情况同样优于对照组，进一步证实恩替卡韦联用转移因子可提高病毒DNA转阴率，改善患者免疫功能。

综上所述，在慢性乙肝患者的临床治疗中，采用恩替卡韦联合转移因子方案，可提高病毒DNA转阴率，强化患者机体免疫抵抗力，降低病毒载量，优化治疗效果，值得推广。

[1]张涛,王雅,孙克伟,等.恩替卡韦联合参仙乙肝灵治疗e抗原阳性慢性乙型肝炎患者48周的疗效观察[J].中国中西医结合杂志,2012,32(2):180-182.

[2]朱刚剑,苏传真,王健,等.恩替卡韦治疗代偿期乙肝肝硬化患者过程中血清甲状腺激素的变化[J].实用医学杂志,2013,29(3): 461-463.

[3]张小灵,陈立宇.TACE联合艾迪注射液对乙肝合并肝癌患者HBV DNA和AFP的影响[J].西南国防医药,2015,10(6): 600-602.

[4]周文兴,吕国良,刘馨,等.核苷类药物在乙型肝炎后肝硬化治疗中的疗效分析[J].中国生化药物杂志,2012,33(2):170-172.

[5]叶素素,张新雷,徐伟,等.替比夫定、阿德福韦酯联用与恩替卡韦单药治疗失代偿期乙肝肝硬化疗效对比观察[J].山东医药, 2015,11(2):65-67.

[6]周永,魏仁东,强中强,等.PBMC中HBV DNA在恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢乙肝中的价值[J].实用医学杂志,2012,28(10): 1656-1658.

[7]张云涛,孟明星,李焱,等.恩替卡韦和干扰素在慢性乙型肝炎抗病毒治疗中的应用[J].实用临床医药杂志,2015,19(7):127-128.

[8]王燕.恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎和乙肝肝硬化高胆红素血症60例[J].陕西医学杂志,2012,41(8):1060-1062.

[9]谢立民.恩替卡韦和替比夫定治疗代偿期乙肝肝硬化疗效比较[J].中国中医药科技,2014,13(z1):100.

Observation on effects of entecavir combined with transfer factor on chronic hepatitis B

Li Yan,Jiang Gang,Lin Qing,Zhang Mingming,Tao Zhu Pharmaceutical Preparation Section,Public Health ClinicalMedical Center of Chengdu City,Chengdu,Sichuan,610066,China

R 512.62

A

1004-0188（2016）03-0261-03

10.3969/j.issn.1004-0188.2016.03.011

610066成都，成都市公共卫生临床医疗中心药剂科

1.2治疗对照组口服恩替卡韦（中美上海施贵宝制药有限公司生产，国药准字H20052237），0.5mg/次，1次/d，以3个月为1个疗程，共治疗3个疗程。观察组则在此基础上，加用转移因子口服液（长春海外制药集团有限公司生产，国药准字H20054318），10～20m l/次，2～3次/d，疗程同对照组。

1.3检测指标

1.3.1血清HBsAg、HBeAg、HBV-DNA分别于治疗前、治疗后不同时间段，采集患者静脉血清5m l，离心5min，去上清，-20℃保存待测。应用定量检测法测定HBsAg、HBeAg水平。取血清30μl，滴入DNA提取液后混合均匀，于100℃环境下水浴10min，放于恒温箱内静置，0.5 h后取出，离心后去上清，采用美国ABIPrisa 7000型基因扩增仪，深圳匹基生物工程股份有限公司所提供的试剂盒，荧光定量法测定HBV DNA载量，严格参照仪器及试剂说明进行操作。阴性标准：连续测定≥3次（每月测定1次），HBA DNA定量＜1.0 IgIU/ml，HBsAg＜2.8 IgIU/ml，HBeAg＜250 S/CO。

1.3.2T淋巴细胞亚群采取流式细胞仪（BD FACSCalibur，美国BD公司）与免疫荧光标记试剂，取静脉血清5 ml，肝素抗凝，分离外周血单个核细胞，洗涤3次，调整细胞浓度，检测T淋巴细胞亚群情况，包括CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等指标。

1.4统计学方法采用SPSS19.0统计学软件处理数据，计量资料组间对比采用成组t检验，计数资料对比进行χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

（2015-08-31）