阿朴酯关键中间体C5磷盐的合成

刘　笑,吕国锋,黄国东

(1 杭州湾上虞经济技术开发区管委会,浙江　上虞　312369；2 上虞新和成生物化工有限公司,浙江　上虞　312369)



阿朴酯关键中间体C5磷盐的合成

刘笑1,吕国锋2,黄国东2

(1 杭州湾上虞经济技术开发区管委会,浙江上虞312369；2 上虞新和成生物化工有限公司,浙江上虞312369)

β-阿朴-8’-胡萝卜素的应用越来越广，诸多的合成方法各有优缺点，采用C25+C5的合成路线，其关键中体间C5磷盐的合成是一个瓶颈，本文以2-乙烯基丙腈为原料经乙醇为溶剂氰基醇解酯化，溴代后与亚磷酸三乙酯成盐得到C5磷盐纯度达98.70%，总收率达49.80%，具有工艺路线短、原料易得、反应条件温和、收率高的优点。

阿朴酯；C5磷盐；2-乙烯基丙腈

β-阿朴-8’-胡萝卜素简称阿朴酯[1]，自然界中主要来源是绿色蔬菜、柑橘、胡萝卜、青草、紫花苜蓿等的阿朴胡萝卜素醛的代谢产物，天然存在于玉米和蛋黄在。阿朴酯有多种顺式和全反式结构，其中全反式结果效价最高。纯品一般为红紫色晶体粉未，工业制品阿朴酯一般为酯溶液或有机溶剂溶液，纯度不高，呈橙色，又称为天然橙7号。常用于食品添加剂，和动物词料。分子式：C32H14O2，分子量460.71，CAS：1109-11-1，全反式阿朴酯结构式见图1。

图1　β-阿朴-8’-胡萝卜素

1　技术背景

1.1阿朴酯合成工艺情况

国内阿朴酸的合成路线报道较少，生产厂家也很少，国际上有较多的合成报道，主要有三条合成路线。

1.1.1C25+C2+C3路线[2]

图2　C25+C2+C3合成工艺路线

乙烯基乙醚提供C2，沸点(35～36 ℃)低，爆炸极限宽(1.7～28%体积)不易贮存，大规模生产中非常危险。2-氯丙酸乙酯与亚磷酸三乙酯反应制得C3膦酸酯，C3膦酸酯制备收率不高，且有大量含磷的高COD废水排放。

1.1.2C20+C10路线[3]

图3C20+C10合成工艺路线

Fig.3C20+C10 Process Route

虽然C20膦盐可以从维生素A的合成体系中分离出来，方便易得，但C10合成工艺路线长，涉及的原辅料非常多，三废排放量大，成本高。一般C10合成工艺路线见图4。

图4　C10合成工艺路线

C6炔醇原料因其有顺反异构，反式纯度在85%左右，C10合成中收率都比较低。

1.1.3C25+C5路线[4]

图5　C25+C5合成工艺路线

C25的制备国内外均有报道，并且也有工业化。非常成熟的合成路线是β-胡萝卜素重要中间体C15膦盐与C10一步合成。反应条件温和，收率高，成本低。C25+C5路线关键于在C5膦盐的制备。如果能提高C5膦盐的制备收率，降低成本，C25+C5路线合成阿朴酯将具有非常大的工业化意义。

1.2C5合成工艺情况

1.2.1甲基乙烯基酮法[5-6]

图6　甲基乙烯基酮法

甲基乙烯基酮先氰基化后醇解成酯，溴代，再与亚磷酸三乙酯制备C5膦盐。上溴采用三溴化磷，有大量的含磷废水排放造成环境污染严重，且总收率不高。

1.2.21,1-二甲氧基-2-甲基-2-羟基-3-丁烯法[7-8]

图7　1,1-二甲氧基-2-甲基-2-羟基-3-丁烯法

1,1-二甲氧基-2-甲基-2-羟基-3-丁烯法中使用到DMF与甲苯的混和溶剂不利回收，氯代时采用氯化亚砜，反应时有大量强腐蚀性废气排放，氯醛氧化反应有大量强氧化性废水排放，虽然原料便宜，总收率比甲基乙烯基酮法还低。

结合目前阿朴酯及相关产品现阶段工业化合成技术水平，C5合成工艺选用全新的工艺：2-乙烯基丙腈法[9]具有工艺步骤短，原料易得，工艺条件温和，成本低等优点。乙烯基丙腈法合成阿朴酯关键中间体C5膦盐合成方程式如图8所示。

图8　C5膦盐合成

2-乙烯基丙腈,乙醇(或甲醇)做溶剂，通入干燥氯化氢气体，反应完后，加水中止反应，调pH值至弱酸性，加正已烷萃取，有机相脱溶得到2-乙烯基丙酸酯。往2-乙烯基丙酸酯滴加单质溴(或通氯气)，反应完后加乙醇稀释反应液，低温条件下加入适量10%氢氧化钠溶液，pH值≈13，反应1～2 h，用稀硫酸调pH值≈4，正已烷萃取，有机层为溴代丙烯酸酯(或氯代丙烯酸酯)正已烷溶液。分子筛干燥后，滴加到亚磷酸三乙酯中，滴加过程缓慢升温，蒸出正已烷和副产物。100～120 ℃保温1 h，后改减压抽除溶剂，120～140 ℃保温1 h，机械泵减压精馏得到C5膦盐。

2　实　验

2.1实验仪器与试剂

9790气相色谱仪，温岭色谱仪器公司；R201B-Ⅲ旋转蒸发仪，上海申顺生物科技；AVANCE III Bruker-500 核磁共振谱仪，瑞士Bruker。

2-乙烯基丙腈(GC≥98.5%)，甲醇(GC≥99.0%)，乙醇(GC≥99.0%)，正已烷(GC≥99.0%)，甲苯(GC≥99.0%)，国药上海分公司；氢氧化钠(≥95.0%)，西亚试剂；亚磷酸三乙酯(GC≥99.0%)，百灵威试剂；氯化氢(气体)，溴素，氯气，自制。

2.2C5膦盐的制备

2.2.12-乙烯基丙酸酯的合成

2-乙烯基丙腈405 g、乙醇560 g，3 h内通入630 g氯化氢气体，温度0～5 ℃，通完再保温1～2 h，快速加入水2.4 L。然后用质量浓度为50%的氯氧化钠溶液调pH ≈1，加500 mL正已烷萃取产物。有机相脱溶、精馏后得到2-乙烯基丙酸乙酯332 g，收率63.2%，GC含量97.5%。沸程135.7～136.2 ℃(760 mmHg)，文献值bp. 136 ℃。

2.2.2C5膦盐的合成

2-乙烯基丙酸乙酯180 g在10～15 ℃滴加溴素224 g，加完保温0.5 h，加入乙醇200 g,降温至5～10 ℃，滴加质量浓度为10%～15%的氢氧化钠溶液调pH ≈12，温度≤20 ℃，保温1～2 h，再用稀硫酸调pH ≈6，加甲苯500 mL萃取产物，分子筛干燥有机层，2-乙烯基溴代丙酸酯甲苯溶液滴加到311 g亚磷酸三乙酯中，滴加时间1～2 h，之后缓慢加热到100 ℃

保温2 h，采集低沸副产物，随着低沸越来越少，反应体系将长温到140 ℃，保温2 h，减压回收前份，精馏得到C5膦盐285 g，收率78.8%，GC含量98.7%。产物经核磁检测与文献值相对应，31P NMR(CDCl3),δ=23.4 ppm;1H NMR(CDCl3,200 MHz)[δppm,(JHz)]:1.3,m,9H(CH3CH2O);1.9,d(4),3H((CH3Cγ=);2.7,dd(23.5&8),2H(CH2P);4.1,m,6H(CH3CH2O);6.7,m,1H(HCβ=)。13C NMR(CDCl3)[δppm,(JHz)]:12.1,d(2.5)。(CH3Cγ=);14.0,s,(CH3CH2OC);16.0,d(6), (CH3CH2OP);27.0,d(139), (CH2P);59.8,s(CH3CH2OC);61.5,d(6.7), (CH3CH2OP);129.5,d(11.2),(Cβ=)；131.d(13.9)，(Cγ=)；166.3，d(3.5)，(CO2Et)。

2.3实验数据与结果分析

(1)合成2-乙烯基丙酸酯时，不同的醇对反应收率略有影响，实验中采用甲醇与乙醇两种醇解后酯化方案，实验数据如表1所示。

表1　不同的醇解溶剂的反应效果Table 1　The effect of solvent

注：表中单步收率为合成2-乙烯基丙酸酯时以2-乙烯基丙腈计的收率，总收率是到C5膦盐的收率。

乙醇做醇解试剂要略优于甲醇，原因在于通氯化氢时甲醇相对更易挥发，且不易吸收气态氯化氢，造成反应体系中略显正压，影响了反应质量，温度高时有一氯甲烷副产物生成。虽然甲醇相对乙醇更有利分离产物，但乙醇沸点高，也更易控制反应温度与速度，产物相对纯度也更高。

(2)合成C5膦盐时，2-乙烯基丙酸酯与溴素或氯气的卤代，分别做了不同的实验进行验证，考察两种方案的优缺点，实验数据如表2所示。

2-乙烯基丙酸酯用溴素卤代单步收率与总收率都优于采用氯气卤代2-乙烯基丙酸酯。溴素是液体，滴加到反应体系中完全溶于反应体系，而氯气则有大量溢出，不利于反应，影响了反应质量与速度。但氯气更便宜，使用溴素相对更安全。

表2　不同卤代实验结果Table 2　Results of different halogen

注：表中单步收率为合成C5膦盐时以2-乙烯基丙酸酯计的收率，总收率是到C5膦盐的收率。

3　结　语

β-阿朴-8’-胡萝卜素的应用越来越广，随着β-阿朴-8’-胡萝卜素工艺研究的发展，人们发现C25+C5路线也更显其优势，如在其关键中间体C5膦盐的合成方面取得更大突破，将更有利于β-阿朴-8’-胡萝卜素的工业化生产。C5膦盐的合成中氰基醇解酯化的溶剂选择，甲醇与乙醇都可以应于反应，只是乙醇要更优于甲醇；2-乙烯基丙酸酯卤代选用溴素能得到更好的收率与产品纯度，但需要更多的设备投资，且有含溴废水排放，采用氯气则对环境更为友好一点。

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Synthesis of C5 Phosphate Salt

LIU Xiao1, LV Guo-feng2, HANG Guo-dong2

(1 Hangzhou Bay Econ & Tech Development Area Administration, Zhejiang Shangyu 312369;2ShangyuNHUBiochemCo.,Ltd.,ZhejiangShangyu312369,China)

β-Apo-8’-Carotenoic Acid Ethyl Ester has been more widely used today. There are many methods for synthesis of it and each has its advantages and disadvantages. One way is employing C25+C5 to prepare. However, as the key intermediate, the synthesis of C5 phosphate salt is still a bottle-neck issue. C5 phosphate salt was prepared as follows: cyano alcoholysis esterification first took place with 2-ethyl-3-butenenitril as the reactant and ethyl alcohol as the solvent, after bromination, it went to react with triethyl phosphate to produce C5 phosphate salt. It turned out that the purity of the product reached as high as 98.70% and total yield exceeded 49.80%. This approach was characterized by short process. The raw material had the advantages of easy to get, mild reaction conditions and high yield.

β-Apo-8’-Carotenoic Acid Ethyl Ester; C5 phosphate salt; 2-methyl-3-butenenitril

刘笑，工程师，从事化工技术管理工作。

TQ46

A

1001-9677(2016)013-0090-03