石蒜属植物生物碱药理作用的研究

杨月莹，于　淼，2，季宇彬，2

（1.哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究中心，哈尔滨150076；2.国家教育部抗肿瘤天然药物工程研究中心，哈尔滨150076）

制药工程

石蒜属植物生物碱药理作用的研究

杨月莹1，于淼1，2，季宇彬1，2

（1.哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究中心，哈尔滨150076；2.国家教育部抗肿瘤天然药物工程研究中心，哈尔滨150076）

石蒜属植物鳞茎中富含生物碱，该类成分具有抗老年痴呆、抗肿瘤、抗病毒、抗炎以及作用于心血管系统等活性.通过查阅国内外文献，对石蒜属植物生物碱类药理作用进行综述，为石蒜属植物的进一步研究与开发提供参考.

石蒜属；生物碱；抗老年痴呆症；抗肿瘤

石蒜属（Lycoris）为石蒜科（Amaryllidaceae）多年生鳞茎类草本植物，是一类兼具药用价值与观赏价值的经济植物.全世界现共发现20多种，主要分布在中国和日本，少数产于缅甸和朝鲜.在我国发现种类最多，现已有16种，主要生长在长江以南地区［1］，在安徽、江苏、浙江3省的资源最丰富.

石蒜属植物鳞茎中含有多种类型的生物碱，现今已发现石蒜属生物碱成分多达80余种［2］.其中，生物碱种类最多的石蒜属植物是石蒜，至今分离出22种.这些产物的结构各不相同，按照结构特点可将其划分为十一种骨架类型［3］.这类生物碱具有抗老年痴呆、抗肿瘤、抗病毒、抗炎以及作用于心血管系统等活性.近年来，关于石蒜属植物生物碱的研究越来越多，得到人们的广泛关注.因此，本文检索近年来的相关文献并结合本人研究工作，重点总结了石蒜属植物中生物碱生物活性方面的研究进展.

1　抗老年痴呆作用

老年痴呆症是一种记忆功能的衰减和识别能力的障碍，同时伴有很多行为障碍和神经症状的综合性疾病.现代研究发现，老年痴呆症患者脑内乙酰胆碱大量减少，因此，抑制乙酰胆碱酯酶的活性是治疗本病的一条重要途径［4］.

许多天然产物都具能抑制乙酰胆碱活性，其中抑制作用最显著的是石蒜属生物碱为加兰他敏型和石蒜碱型［5］.氢溴酸加兰他敏是一种选择性、可逆性、竞争性AchE抑制剂，也是第一个通过美国FDA认证用于中轻度老年痴呆症治疗的石蒜科生物碱.加兰他敏型生物碱中乙酰胆碱酯酶抑制活性顺序为O-去甲基加兰他敏＞加兰他敏≈11-羟基加兰他敏.石蒜碱型生物碱中抗乙酰胆碱活性最强的是1-O-乙酰基石蒜碱，它的活性是加兰他敏的2倍.

Pereira EF等［6］发现加兰他敏是烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR）的变构增强配体，它能增强烟碱型乙酰胆碱受体与激动剂结合位点的邻近部位结合作用，使烟碱型乙酰胆碱受体通道开放的几率增强，同时使烟碱型乙酰胆碱受体的脱敏作用降低，进而达到使乙酰胆碱效能提高的目的.加兰他敏可以保护神经，减轻缺血性神经元损伤、抑制β淀粉样蛋白（Aβ）的神经毒性、抑制谷氨酸盐的神经毒性.

STAFFORD等［7］通过对石蒜属生物碱的研究发现，assoanine、oxoassoanine均显较强的AchE抑制活性，其主要原因是芳香化的C环提高了抗乙酰胆碱酯酶的活性；Lee等［8］研究石蒜碱及其衍生物与乙酰胆碱间的作用关系发现，石蒜碱分子中氮原子上的取代基影响着分子的活性，其中氮原子上甲基或丁基取代的活性比乙基、丙基等取代的活性强，且若将石蒜碱分子D环开环，可使其溶解性增大，提高其乙酰胆碱酯酶抑制活性.

2　抗肿瘤活性

从石蒜属植物中分离得到的生物碱有很强的抗肿瘤活性［9］.Lamoral-Theys D［10］等研究石蒜科生物碱发现若存在甲氧基可使结构与目标蛋白的亲和性更高，抗肿瘤作用更显著.主要通过二十二个石蒜碱母核生物碱对四种癌细胞进行测试，细致的对比其体外抗肿瘤活性强弱，结果发现石蒜碱的抑制活性最强，其对癌细胞的抑制作用是正常细胞的15倍，具有显著的癌细胞选择性.石蒜碱能够抑制K562细胞增殖，诱导K562细胞凋亡石蒜碱能够抑制K562细胞增殖，诱导K562细胞凋亡［11］.杨郁［12］通过对黄花石蒜中五种不同骨架石蒜科母核生物（网球花胺骨架，加兰他敏骨架，高石蒜碱骨架，石蒜碱骨架，echinulin）化学成分对Ramos人淋巴瘤细胞和BEL-7402人肝癌细胞的抗癌活性实验发现：上述五种不同骨架石蒜科母核生物均有抑制癌细胞生长活性活性，其中最强的是网球花胺骨架.石蒜碱能够诱导KM3细胞凋亡，使细胞阻滞在G0/G1期，提高Bax的表达，降低Bcl2的表达；激活caspase 8、caspase 9和caspase 3以及促使线粒体释放细胞色素C［13］.石蒜碱能够和RNA形成了一种复合物，可以抑制小鼠淋巴瘤细胞L5178以及具有耐药性的小鼠淋巴瘤细胞增殖［14］.

现今对石蒜属植物生物碱的抗肿瘤活性已经得到确证，而且对其抗肿瘤机制的研究也较为深入，因此有必要对其构效关系进行深入研究，通过结构的改变以发现具有更好抗肿瘤作用的新型化合物.如：石蒜碱通过结构改造得到石蒜内铵，对小鼠艾氏腹水癌、腹水型肝癌、小鼠淋巴白血病细胞（L-1210）等多种瘤株的疗效明显优于石蒜碱［4］.

3　抗病毒活性

经研究发现石蒜碱对多种病毒都有抑制作用，它能够抑制多种DNA和RNA病毒活性的作用，如SARS冠状病毒［15］、疱疹病毒［16］、手足口病毒EV71等.初步总结石蒜碱抗病毒的构效关系，如图1所示.

图1　石蒜碱抗病毒的构效关系

据查阅文献将石蒜碱抗病毒作用总结为以下几点：1）石蒜碱并不影响核糖核蛋白（RNP）复合物的活性，然而它抑制RNP从核到胞质的迁移；2）石蒜碱阻止病毒聚蛋白在迁移过程中的延伸；3）石蒜碱是TNF-α生成抑制剂；4）石蒜碱抑制病毒RNA的复制，阻止病毒蛋白质的合成.Wang等［17］抗登革热病毒（DENV）活性的研究表明：在合成的40种石蒜碱衍生物中，1-O-乙酰化石蒜碱的抗病毒能力最强，被2-羟基酯化取代的衍生物的抗DENV活性均明显减弱，含有亚甲二氧环取代基的衍生物均无抗病毒活性.石蒜碱抗DENV活性比1 -O-乙酰化石蒜碱1-O-乙酰基-2-氧化石蒜碱及2-氧化石蒜弱.

4　作用于心血管系统

二氢石蒜碱（dihydrolycorine，DL）是从石蒜科植物中得到的一种异喹啉类生物碱，为吡咯骈啡里啶的衍生物.现有研究发现二氢石蒜碱有降压和对脑缺血再灌注损伤的保护作用.二氢石蒜碱对麻醉的大鼠和猫、清醒正常血压大鼠和清醒肾血管性高血压大鼠均有降压作用，同时使它们的心率减慢［18-20］.通过脑电图观察使用二氢石蒜碱后的大鼠大脑中动脉栓塞再灌注损伤模型，发现二氢石蒜碱治疗组能抑制脑缺血时的脑电图波幅降低，促进再灌注时脑电图波幅复原，使脑梗塞体积百分率及脑水肿体积百分率降低，进而证明二氢石蒜碱在脑缺血再灌注损伤时有保护作用［21］.

5　抗炎活性

近年来，针对石蒜属植物生物碱的抗菌抗炎活性研究逐渐增多.研究发现石蒜碱对角叉莱胶制成大鼠足部水肿、家兔甲醛性关节炎、大鼠蛋白性关节炎、内毒素小鼠休克等多种炎症模型均有防治作用，石蒜碱能够抑制一些与炎症相关诱导酶（一氧化氮合酶、环氧合酶）的活性，抑制炎症发生时炎症介质的释放和信号系统的传导［22］.Kang Jingjing等［23］用LPS（一种常见且危害性较大的炎症，可引发细胞炎症）刺激小鼠腹腔巨噬细胞RAW264.7，发现石蒜碱能够抑制LPS激活MAPKs（介导细胞因子生成并在炎症反应中起重要的作用）和STATs（能与靶基因调控区DNA结合，与酪氨酸磷酸化信号偶联，发挥转录调控）通路.

6　其他

石蒜碱对动物在体或离体子宫（豚鼠、兔、猫、犬）均有明显的兴奋作用，大剂量使用时还能刺激离体子宫，使其出现强直性收缩.通过给家兔静脉注射石蒜碱，发现家兔肠蠕动现象异常剧烈［24］.

石蒜属生物碱中石蒜碱和二氢石蒜碱均可引起呕吐，且二氢石蒜碱较石蒜碱弱，石蒜碱的作用比依米丁强而不及阿朴吗啡，其催吐作用为中枢性.石蒜总生物碱中催吐作用的药物小量时可用作祛痰剂.石蒜伦碱则不引起呕吐.

7　结语

随着人们对石蒜属生物碱的不断关注，对石蒜属生物碱的药理研究也越来越多，总结归纳发现石蒜属生物碱具有抗老年痴呆、抗肿瘤、抗病毒、作用于心血管系统、抗炎等生物活性，且其抗老年痴呆和抗肿瘤活性尤为突出.在抗老年痴呆方面，效果显著的是加兰他敏型和石蒜碱型生物碱；在抗肿瘤方面，效果显著的是石蒜碱型生物碱.结合全文为使其得到充分利用，应加大对石蒜属生物碱的研究和开发.从石蒜属植物作为天然药物多成分、多靶点的特点入手，更加深入的研究石蒜属生物碱的作用机制及药物构效关系，开发出造福人类的新药.

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Research on pharmacological action of Lycoris herb alkaloid

YANG Yue-ying1，YU Miao1，2，JIYu-bin1，2
（1.Research Center on Life Sciences and Environmental Sciences，Harbin University of Commerce，Harbin 150076，China；2.Engineering Research Center of Natural Anticancer Drugs，Ministry of Education，Harbin 150076，China）

Bulb plant rich in alkaloids in Lycoris Herb，the compounds with anti senile dementia，antitumor，antiviral，anti-inflammatory and role in cardiovascular system activity. Through access to domestic and foreign literature，in Lycoris genus plant alkaloids pharmacological effects were reviewed.For Lycoris further research and development to provide the reference.

amaryllidaceae；alkaloid；antidementia；anti tumor

R285

A

1672-0946（2016）02-0129-03

2015-12-01.

国家自然基金项目（81274067）

杨月莹（1991-），女，硕士，研究方向：药代动力学研究.

季宇彬（1956-），男，博士，教授，博士生导师，研究方向：中药学.