2-羟基-6-三氟甲基吡啶的合成

程立华，卜洪忠

(南京工业大学化学与分子工程学院， 江苏　南京　210048)



2-羟基-6-三氟甲基吡啶的合成

程立华，卜洪忠

(南京工业大学化学与分子工程学院， 江苏南京210048)

以乙烯基乙醚为起始原料，经与三氟乙酸酐进行醚化反应，再与氰基乙酰胺进行成环反应，随后在20%的氢氧化钠水溶液中水解，最后在喹啉中高温脱羧共四步反应合成得到2-羟基-6-三氟甲基吡啶，并进行了核磁共振谱的结构表征，该法具有原料成本较低，后处理简单，易操作，收率高的特点。

2-羟基-6-三氟甲基吡啶；合成

2-羟基-6-三氟甲基吡啶是合成内吸性杀菌剂啶氧菌酯的中间体，啶氧菌酯是内吸性杀菌剂，防治对象广谱，主要用于防治麦类的叶面病害如叶枯病、叶锈病、颖枯病、褐斑病、白粉病等，与其他甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂相比，啶氧菌酯对小麦叶祜病、网斑病和云纹病有更强的治疗效果。是线粒体呼吸抑制剂，即通过在细胞色素b和C1间电子转移抑制线粒体的呼吸。防治对14-脱甲基化酶抑制剂、苯甲酰胺类、三羧酰胺类和苯并咪唑类产生抗性的菌株有效。啶氧菌酯一旦被叶片吸收，就会在木质部中移动，随水流在运输系统中流动；它也在叶片表面的气相中流动并随着从气相中吸收进入叶片后又在木质部中流动。无雨条件下用啶氧菌酯[250 g(a.i.)/hm2]喷雾处理的作物和将同样喷雾处理后2 h的作物暴露于降雨量为10 mm、长达1 h进行比较，结果表明两者对大麦叶枯病的防治效果是一致的。正是由于啶氧菌酯的内吸活性和熏蒸活性，因而施药后，有效成分能有效再分配及充分传递，因此啶氧菌酯比商品化的嘧菌酯和肟菌酯有更好的治疗活性。啶氧菌酯由先正达公司于2001年在欧洲推出，2006年，杜邦公司收购该产品，同时将其杀虫剂氯虫苯甲酰胺(康宽)使用权授权给先正达。其后杜邦公司将此产品在拉美，北美等市场登记。合成2-羟基-6-三氟甲基吡啶一般采用吡啶法和合环法。

吡啶法：工业化的方法以2-甲基吡啶直接氯代后氟化，1981年日本石原产业株式会社专利报道了以氯气及氟化氢和 2-甲基吡啶高温气相反应一步制得，1982年捷利康专利中报道以三氯甲基吡啶为原料与氟化钾卤交换制得，1983年陶氏专利报道了用液态氟化氢氟化三氯甲基吡啶制得三氟甲基吡啶1998年先正达专利提到了直接羟基化2-氯-6三氟甲基吡啶制2-羟基6-三氟甲基吡啶1999年陶氏和先正达共同申请羟基化2-氟-6-三氟甲基吡啶。方法如下：

本工艺采用合环法以乙烯基乙醚为起始原料，经过醚化，成环，水解，脱羧四步反应合成得到。

图1　2-羟基-6-三氟甲基吡啶的合成路线Fig.1　Synthesis of 2-hydroxy-6-trifluoromethyl pyridine

具体合成路线见图1，各步的化合物已经经过核磁共振氢谱确认结构，高效液相色谱确认纯度。

1　实　验

1.1仪器和试剂

Bruker AV 400(400 MHz)型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；安捷伦1100系列高效液相色谱(流动相：乙腈和0.02%三氟乙酸水，流速2 mL·min-1；方法：BD220TF3；保留时间：16 min),二氯甲烷，乙醇，喹啉，甲苯均为化学纯，药品购自国药集团化学试剂有限公司；21%的乙醇钠-乙醇溶液自制。

1.2合成方法

1.2.14-乙氧基-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酮的合成

在2 L四口反应瓶中，加入1.16 L二氯甲烷，加入吡啶(109 g，1.39 moL，1 equiv),加入三氟乙酸酐(292 g，1.39 mol，1 equiv)冰盐水降温至-5 ℃，滴加乙烯基乙醚(100 g，1.39 mol，1 equiv),温度控制在0～10 ℃，滴毕，搅拌30 min,自然升温至室温，室温搅拌15 h。TLC中控,原料点消失。在反应瓶加入盐酸，加水洗去吡啶，有机相用500 mL碳酸钠溶液和500 mL饱和食盐水洗2次,收集有机相无水硫酸钠干燥，30 ℃减压浓缩，得褐色油状液体[1]。粗品油泵减压蒸馏得无色4-乙氧基-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酮(191 g，收率：82%)。

1.2.22-羟基-6-三氟甲基烟腈的合成

在2 L四口反应瓶中，加入1 L无水乙醇，加入4-乙氧基-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酮(150 g，0.89 mol，1 equiv),加入氰基乙酰胺(75 g，0.89 mol，1equiv)冰浴降温至0 ℃，滴加21%的乙醇钠-乙醇溶液(432 g，1.33 mol，1.5 equiv)温度控制在10 ℃以下，滴毕室温搅拌30 min，升温至回流保温反应[2-3]8 h,HPLC中控，原料<1%。向反应瓶中滴加2 mol/L的盐酸，调pH=3，45 ℃减压浓缩至液体浑浊，降温析晶得黄色2-羟基-6-三氟甲基烟腈[4](127 g，收率：76%)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ：8.72(d, j=7，3 Hz，1H), 7.11(d, j=7.2 Hz,1H)。

1.2.32-羟基-6-三氟甲基烟酸的合成

在1 L的四口反应瓶中，加入2-羟基-6三氟甲基烟腈(120 g，0.64 mol，1 equiv)，加入氢氧化钠(76.6 g，1.91 mol，3 equiv)和766 mL 70%的乙醇-水溶液，升温至回流保温反应6 h，TLC中控，原料点消失反应完毕[5-6]。45℃减压浓缩至小体积，盐酸调pH=3升温加入460 mL水至反应液溶清搅拌20 min，降温析晶得淡黄色2-羟基-6三氟甲基烟酸[7](121 g,收率：92%)。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ：12.95(s，1H),8.72(d, j=7.4 Hz，1H)，7.11(d, j=7.3Hz,1H)。

1.2.42-羟基-6-三氟甲基吡啶的合成

在1 L四口反应瓶中，加入喹啉(124 g，0.97 mol，2 equiv),加入2-羟基-6三氟甲基烟酸(100 g，0.48 mol，1 equiv)升温至220 ℃保温反应4 h,HPLC中控，原料<1%，反应完全[8-9]。降温至室温，加入350 g的甲苯和60 g 50%的氢氧化钠溶液，接着加入350 g水升温至30～40 ℃搅拌 30 min，过滤除去黑色杂质，收集水相。甲苯层再加入30 g 50%的氢氧化钠溶液和170 g水洗一次。合并两次水相再用260 g 甲苯洗一次，分层，收集水相活性炭脱色。过滤，滤液用盐酸(195 g，35%，1.92 mol)调pH至酸性，滤液搅拌过夜过滤得灰白色固体(64 g收率：82%)HPLC纯度98.2%。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.71～7.63 (m,1H), 7.0～6.91(m,2H)。

1.3表征

反应完成，通过Bruker AV 400(400 MHz)型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)，对第二，三，四步的产物：2-羟基-6-三氟甲基烟腈，2-羟基-6-三氟甲基烟酸，2-羟基-6-三氟甲基吡啶进行结构确认。见图2～图4。

图2　2-羟基-6-三氟甲基烟腈 1H-NMRFig.2　1H-NMR spectra of 2-Hydroxy-6-trifluoromethyl nicotinonitrile

图3　2-羟基-6-三氟甲基烟酸 1H-NMRFig.3　1H-NMR spectra of 2-Hydroxy-6-trifluoromethyl nicotinicacid

图4　2-羟基-6-三氟甲基吡啶 1H-NMRFig.4　1H-NMR spectra of 2-hydroxy-6-trifluoromethyl pyridine

2　结果与讨论

本品经过四步反应合成得到，对于第二步反应后处理进行改进，直接通过浓缩溶剂对产品进行精制并对碱及溶剂进行了选择，实验结果表明选择乙醇-乙醇钠体系收率较高。实验结果见表1。

表1　不同反应体系收率Table 1　Yield of different reaction systems

另通过实验验证乙醇钠为原料4-乙氧基-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酮1.5当量最为合适。

第三步水解反应中，对于不同水解方法进行尝试，见表2。

表2　不同水解条件Table 2　Different hydrolysis conditions

通过实验验证，并且参照了各自体系后处理难易及反应时间，最终选择了20%NaOH水溶液体系。

第四步反应中，选用喹啉做脱羧溶剂，相对于选用其它高温溶剂，收率高，后处理简单。不同溶剂对于收率的影响见表3。

表3　不同溶剂对于脱羧收率的影响Table 3　Effect of different solvents on the yield of decarboxylation reaction

*转化率(%)。

另外，该工艺原料成本较低，后处理相对简单且每步收率较高，为合成2-羟基-6-三氟甲基吡啶提供可行的工艺。

3　结　论

2-羟基-6-三氟甲基吡啶是内吸性杀菌剂啶氧菌酯关键中间体，本实验方法以乙烯基乙醚为起始原料与三氟乙酸酐反应，制得4-乙氧基-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酮，再和氰基乙酰胺成环，得到2-羟基-6-三氟甲基烟腈，随后在20%NaOH的水溶液中水解得到2-羟基6-三氟甲基烟酸。最后，在喹啉中高温脱羧得到2-羟基-6-三氟甲基吡啶。本实验方法原料成本较低，后处理简单，且每步收率较高，易操作，易实现工业化生产。

[1]Robert frank, Gregor Bahrenberg, Bernhard lesch. Substituted methanesulfonamide derivatives as vanilloid receptor ligands[P]. US 2013/0079373 A1.

[2]Myeongseopkim,hyungchulryu,dongwookkang.2-(3-Fluoro-4-methylsulfonylaminophenyl)propanamides as Potent Transient Receptor Potential Vanilloid 1(TRPV1) Antagonists: Structure-Activity Relationships of 2-Amino Derivatives in the N-(6-Trifluoromethylpyridin-3-ylmethyl) C-Region[J]. J.med.chem.,2012, 55:8392-8408.

[3]Jian,Tiany-ing. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators[P]. WO 2007/041052 A2.

[4]董磊,赵春深,宋吾燕. 2,6-二氯-4-三氟甲基烟腈合成的改进[J]. 广东化工,2013(04):18.

[5]张芳江,许成娣,秦玉艳,等. 2-羟基-6-三氟甲基烟腈和酸的制备方法[P].CN 101265229 A.

[6]Rubbo, Gillespie. P-aminobenzoic acid is a growth factors for the acetone-butanol organism, clostridium acetobutylicu M: Nature, 1940, 146 (839):2283-2284.

[7]冒其昆,杜杨. 4-三氟甲基烟酸的合成工艺[J]. 精细化工,2015,32(09):1077-1080.

[8]GB 2305174 A Paul john de fraine, martin charles Bowden, partrick mcneilly[S].

[9]Pengfei Lu, Carolina Sanchez, Josep Cornella. Silver-Catalyzed Protodecarboxylation of Heteroaromatic Carboxylic Acids[J]. Organic letters,2009, 24:5710-5713.

Synthesis of 2-hydroxy-6-trifluoromethyl pyridine

CHENG Li-hua, BU Hong-zhong

(College of Chemistry and Molecular Engineering, Nanjing Tech University, Jiangsu Nanjing 210048, China)

2-hydroxy-6-trifluoromethyl pyridine was synthesized by four steps in total to yield the product, with the vinyl ether as starting materials, via an etherification reaction with trifluoro acetic anhydride, after the cyclization reaction with cyanoacetamide, then, hydrolysis reaction with 20%NaOH aqueous solution, the last, a decarboxylation reaction with quinoline in the high temperature. The target and intermediates were all characterized by1H NMR. This method has the characteristics of low cost, simple operation, easily separated and high yield.

2-hydroxy-6-trifluoromethyl pyridine; synthesis

程立华，男， 硕士研究生，主要从事医药中间体合成。

卜洪忠，男， 副教授， 主要从事分析化学，农药合成。

O62

A

1001-9677(2016)09-0099-03