清开灵注射液治疗急性中风的系统评价和Meta分析*

2016-08-29孙良明程发峰王雪茜王庆国北京中医药大学北京100029

中国中医急症 2016年5期

孙良明　程发峰　王雪茜　王庆国（北京中医药大学，北京 100029）

孙良明程发峰王雪茜王庆国△
（北京中医药大学，北京 100029）

目的对清开灵注射液治疗急性中风临床疗效及安全性进行系统评价。方法全面检索中国生物医学文献数据库（CBM）、中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台、维普期刊资源整合服务平台（VIP）、Corchrane Library、PubMed。选取临床随机对照试验，对符合入选标准者，采用Cochrane风险评价表评价偏倚风险，提取资料，采用RevMan5.3进行Meta分析。结果最终纳入18项临床研究，其中脑出血11项，脑缺血7项，总病例数1722例。分析结果显示，清开灵组治疗急性中风与对照组相较，有效率［RR：1.22，95%CI（1.16，1.29）P＜0.00001］；死亡率［RD：-0.08，95%CI（-0.17，0.01），P=0.05］。以痰热型中风为研究对象者，其有效率与非辨证研究有效率无显著差异。神经功能缺损评分减少程度［MD：4.07，95%CI（2.02，6.12）］；颅内血肿吸收程度［MD=4.62，95%CI（-3.02，12.26），P=0.24］。血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平降低情况［MD：6.86，95%CI （2.93，10.79），P=0.0006］。血清白介素-6（IL-6）减少情况：［MD：96.54，95%CI（-80.65，273.73），P=0.29］。全血黏度降低程度［MD：0.50，95%CI（0.18，0.81），P=0.002］。有1篇文献报道了不良事件，无严重不良反应，4篇文献明确说明无不良反应，余文献未作说明。结论治疗急性中风不论出血性或缺血性，痰热型或非痰热型，在常规治疗基础上加用清开灵都能提高有效率，并在促进血肿吸收、降低炎症因子TNF-α、降低全血黏度方面有一定优势。但由于所纳入研究文献质量偏低，有待高质量、大样本、随机双盲临床试验提供证据，以进一步验证。

清开灵注射液急性中风脑出血脑缺血系统评价Meta分析

【Abstract】Objective：To systematically review the clinical effects and safety of Qingkailing Injection for the treatment of acute stroke.Methods：CBM，CNKI，and Wanfang Database，VIP，Corchrane Library，Pubmed and other databases were retrieved for randomized controlled trials.Risk of bias was assessed with Cochrane.Data is extracted and Meta-analyzed with RevMan5.3.Results：18 RCTs（1722 patients）were included，including 11 studies of cerebral hemorrhage and 7 cerebral ischemia.With meta-analysis，the results of Qingkailing Injection group，compared with the control group，were as follows：the effective rate［RR：1.22，95%CI（1.16，1.29），P＜0.00001］，the mortality［RD：-0.08，95%CI（-0.17，0.01），P=0.05］，the degree of reduction of neurological function score［MD：4.07，95%CI（2.02，6.12）］，the degree of the hematoma absorption［MD=4.62，95%CI（-3.02，12.26），P=0.24］，the decrease of TNF-αin serum：［MD：6.86，95%CI（2.93，10.79），P=0.0006］；the reduction of IL-6：［MD：96.54，95%CI（-80.65，273.73），P=0.29］，and the whole blood viscosity：［MD：0.50，95%CI （0.18，0.81），P=0.002］.There was one study reported adverse events，no serious adverse reactions.There were four documents clearly stating no adverse reactions.Conclusion：For the treatment of acute stroke，whether hemorrhage or ischemia，phlegm-heat type or non-syndrome differentiation，Qingkailing Injection combined with the west conventional therapy can improve efficiency and is safe compared with the control group，but yet high-quality RCTs are needed for further verification.

【Key words】Qingkailing Injection；Acute stroke；Cerebral hemorrhage；Cerebral ischemia；System review；Metaanalysis

急性中风自古以来都是人类面临的急症难病，具有高发病率、高致残率和高致死率。中医诊治该病积累了丰富的经验，其中清开灵注射液是治疗中风的常用中成药之一，但其临床疗效尚未得到国内外业界广泛认可。曾有学者对既往清开灵注射液治疗急性脑血管病临床研究进行系统评价［1-3］，但未将脑出血、脑缺血区分开来，或仅就其中之一进行评价。随着时间推移，又有新的临床研究出现，是否对既往结果有新的影响以及清开灵注射液对脑出血性和缺血性中风疗效是否有差异尚无定论。因此，本研究对清开灵注射液的疗效和安全性重新评估，并进一步分析清开灵注射液对出血和缺血性中风疗效是否有差异，为临床应用提供依据。

1　资料与方法

1.1文献入选标准纳入标准：1）研究类型，临床随机对照试验，对是否采用盲法无限制。2）研究对象，经CT或MRI或脑脊液检查确诊为脑缺血或脑出血患者，发病时间21 d以内者，除外同时存在脑缺血和脑出血者，年龄性别无限制。3）干预措施，对照组：西医内科常规治疗，包括对症支持、脱水降低颅内压、控制血压血糖、止血等，除外使用溶栓治疗、手术、针灸、中药汤剂或其他中药制剂。治疗组：在对照组基础上，仅加用清开灵注射液（静脉用药），对清开灵注射液生产厂家、制剂规格、使用剂量、频次、疗程无限制。4）主要结局指标，必须含有有效率。有效率=（基本痊愈人数+明显缓解人数+有效人数）/总患者数×100%；神经功能评分，为治疗前后评分之差；脑出血者计算血肿体积变化，为治疗前后体积之差；死亡率、中医证候改善状况及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）等指标变化；药物不良反应。排除标准：继发性脑出血，如外伤、脑血管畸形、肿瘤、传染病等引起的；脑出血和脑梗死并存情况；配合中药汤剂或其他中成药者；配合针灸、手术或其他特殊治疗措施者；无主要效应指标者。

1.2信息来源与检索通过计算机检索电子数据库。本研究搜索范围包括中文、英文数据库：中国生物医学文献数据库（CBM）（1978年至2015年），中国知网（CNKI）（1979年至2015年），万方数据知识服务平台（1980年至2015年），维普期刊资源整合服务平台（VIP）（1989年至2015年），Corchrane Library，PubMed （1966年至2015年）。以上各数据库检索日期至2015 年10月31日。对于中文数据库使用以下检索词进行检索：清开灵注射液and（中风or脑中风or卒中or脑卒中）；清开灵注射液and（脑血管病or脑血管意外）；清开灵注射液and（脑出血or出血性脑病）；清开灵注射液and（脑缺血or脑梗死or脑梗塞or缺血性脑病）。对于英文数据库采用以下检索式：Qingkailing AND（stroke or apoplexy or cerebral vascular accident）；Qingkailing AND（cerebral ischemia or brain ischemia or ischemic attack）；Qingkailing AND cerebral hemorrhage。

1.3文献筛选与资料提取研究选择，由2名审阅者在同一明确标准下各自独立筛选符合标准的文献，不一致之处，由2人共同讨论决定。数据提取，制定数据提取表格（以Cochrane用户和通讯评估组数据提取模版为基础），一人提取数据，然后由另一人检查核对，不同之处，商讨决定，如果有争论，请第三者裁决。对于不同文章有同一作者参与者，仔细查看原文及出版信息，以除外重复发表文章。

1.4资料统计分析采用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件进行Meta分析。二分类变量指标采用相对危险度（RR），连续变量采用标准化均数差（MD），均计算95%可信区间。采用χ2对各项研究进行异质性检验，若同质性较好（I2＜25%），则采用固定效应模型，反之，对出现异质性原因进行分析，若无临床和方法学异质性，则采用随机效应模型进行合并分析。此外，对所纳入研究进行亚组及敏感性分析。

2　结　果

2.1研究筛选见图1。各个数据库共检索得文献353篇，根据文献标题、摘要剔除非随机对照研究、非临床研究、含其他中药、含手术、含针灸或其他特殊疗法者312篇，初步得到文献41篇，进而仔细阅读全文，最终纳入符合入选条件文献18篇，其中脑出血者11篇，脑出血者7篇，均为国内发表的中文文献。

图1　文献检索及筛选流程

2.2纳入研究概况见表1，图2和图3。全部研究均为中风急性期，发病时间多在7 d之内。其中11篇为脑出血病，9篇为脑缺血病。患者总数1722例，治疗组954例，对照组768例，年龄多30～80岁，男∶女：1060∶662。分为脑出血、脑缺血两个亚组。治疗组均在对照组基础上加用清开灵。此外，还根据辨证不同，将上述文献分为痰热（实）证组和非辨证组两个亚组。结局指标包括有效率、神经功能缺损程度评分、死亡率、血肿吸收程度、血流变、TNF-α、IL-6等。根据PRISMA声明对单个研究存在偏倚进行评估。

表1　纳入研究资料项目

图2　清开灵注射液治疗急性中风研究内部偏倚风险

图3　清开灵注射液治疗急性中风研究内部偏倚风险

图4　清开灵注射液治疗急性中风有效率分析

2.3临床治疗有效率见图4。有效率=（基本痊愈例数+显效例数+进步例数）/总患者例数×100%。按照相关标准比较治疗前后神经功能缺损程度评分变化。基本治愈：评分减少90%～100%，病残程度0级；显著进步：评分减少46%～89%，病残程度1～3级；进步：评分减少18%～45%；无效：评分减少或增加18%以内；恶化：评分增加18%以上；死亡。其中谭峰［19］、孙塑伦［18］等研究中，疗效标准参照1998年《中风病中医诊断、疗效标准》计分法进行评定。裘吴［11］、吕军［17］等研究中采用1986年中华医学会全国第2次血管病学术会议通过的标准。纳入的18个研究，依据出血性、缺血性分为2个亚组，其有效率及亚组分析结果见图4。分析结果显示，2个亚组之间进行差异分析［Chi2=0.09，P= 0.77＞0.5，I2=0%＜25%］，故两组之间可以进行合并。合并亚组研究后，总体异质性分析［Chi2=10.87，df=17，P= 0.86＞0.5，I2=0%＜25%］，故采用固定效应模型。合并亚组后分析结果［RR：1.22，95%CI（1.16，1.29），P＜0.00001］。总的有效率清开灵注射液组优于对照组，差异均有统计学意义。此外，亚组中脑出血组［RR：1.22，95%CI（1.14，1.29），P＜0.00001］，脑缺血组RR：1.24，95%CI（1.13，1.35），P＜0.00001］，将亚组结果与合并后结果相比较差别很小，提示清开灵注射液治疗出血性和缺血性中风疗效相当。

2.4发表偏倚及敏感性分析见图5。以清开灵注射液治疗中风（包括脑出血、脑缺血）有效率RR（Risk Ratio）做漏斗图，以分析研究中潜在的发表偏倚，结果显示纳入研究分布大致对称，轻度偏倚。敏感性分析：对清开灵注与西医常规治疗有效率进行敏感性分析。首先，将固定效应模型改为随机效应模型，结果为［1.21，95%CI（1.15，1.32）］。然后，在固定效应模型下，分别剔除权重最小和最大的研究，结果分别为，［1.21，95%CI（1.11，1.33）］；［1.27，95%CI（1.14，1.41）］，而原结果为［1.23，95%CI（1.13，1.35）］，有效率及各研究异质性均无明显变化，表明结果较为稳定，敏感性较低。

图5　清开灵注射液治疗急性中风Meta分析漏斗图

2.5辨证疗效分析见图6。所纳入18篇研究中，有4篇［7，10-11，18］明确提示研究对象中医辨证属于痰（实）热型其余14篇未对研究对象进行中医证型筛选，故依此分为两个亚组。首先进行异质性检验，痰（实）热组，［Chi2=1.17，df=3，P=0.76＞0.05，I2=0%＜25%］；非辨证组：［Chi2=9.6，df=13，P=0.73＞0.05，I2=0%＜25%］。两亚组之间差异性检验［Chi2=10.28，df=17，P=0.87＞0.05，I2=0%＜25%］，故具有良好同质性，采用固定效应模型。2亚组分析结果分别为：［Z=4.47，RR：1.21，95%CI （1.11，1.32），P＜0.00001］和［Z=6.59，RR：1.24，95%CI （1.16，1.32），P＜0.00001］。两组合并后结果：［Z=7.91，RR：1.23，95%CI（1.17，1.29），P＜0.00001］。由此可知，在疾病有效率方面，辨证和非辨证组疗效差别不显著。

图6　清开灵注射液治疗急性中风辨证与非辨证疗效比较

2.6神经功能缺损程度评分及死亡率分析见图7和图8。1）18篇研究中，共4篇［7，12，14-15］文献报道了具体神经功能缺损积分在治疗前后的变化，纳入患者总数380（190/190）。评分变化=（治疗前评分-治疗后评分）。Meta分析结果显示清开灵治疗组较对照组改善患者神经功能缺损有优势［MD：4.07，95%CI（2.02，6.12）］，异质性检验，Chi2=1.09，df=3，P=0.78＞0.05，I2=0%＜25%。故采用固定效应模型，Z=3.89（P=0.0001）。由于纳入文献数量较少，存在发表偏倚的可能性较大。2）死亡率分析，有5个脑出血研究和2个脑缺血研究中报道了死亡率，共纳入患者701人（358/343）故分为2个亚组。亚组内各研究异质性检验，脑出血组与脑缺血组结果分别为P＜0.00001，I2=86%；P=0.01，I2=85%，故采用随机效应模型。前者分析结果RR：-0.07，95%CI （-0.17，0.04），P=0.20；后者结果为RR：-0.14，95%CI （-0.45，0.18），P=0.40。此结果提示，清开灵注射液组与对照组比较，虽然有减少死亡率趋势，但差异无统计学意义。

图7　清开灵注射液治疗急性中风神经功能缺损评分减少程度

图8　清开灵注射液治疗急性中风死亡率对比

2.7颅内血肿吸收程度分析见图9。共4篇［4，8，13-14］研究报道了治疗前后颅内血肿体积大小，对于治疗组与对照组血肿减少体积量进行比较。异质性分析P＜0.00001，I2=96%，故采用随机效应模型。结果为［MD=4.62，95%CI（-3.02，12.26），P=0.24］。提示清开灵在减少血肿体积方面虽稍优于对照组，但差异无统计学意义。

图9　清开灵注射液治疗急性中风（脑出血）颅内血肿吸收程度对比

2.8血清TNF-α、IL-6水平及全血黏度分析1）血清TNF-α、IL-6水平：共2篇［19-20］研究均报道了血清TNF-α、IL-6治疗前后变化，纳入患者总数153（79/ 74）。其中TNF-α降低程度，异质性检验结果示：P= 0.06，I2=71%，故采用随机效应模型。分析结果［MD：6.86，95%CI（2.93，10.79），P=0.0006］。提示清开灵注射液能够降低中风患者血清TNF-α。对于IL-6降低程度，异质性检验结果示：P＜0.0001，I2=100%，故采用随机效应模型。分析结果［MD：96.54，95%CI（-80.65，273.73），P=0.29］，清开灵注射液降低中风患者血清IL-6水平与对照组差异无统计学意义。2）全血黏度分析：共有3篇［5，12，17］研究报道了血液流变指标改变，选取全血黏度作为统计指标，进行异质性检验：P=0.30，I2=16%＜25%，故采用固定效应模型。结果示［MD：0.50，95%CI（0.18，0.81），P=0.002］，提示清开灵注射液较对照组可有效改善血液流变学状态，降低全血黏度。

2.9安全性评价18篇文献中，其中1篇［19］报道了不良反应，治疗期间治疗组、对照组分别出现肢体皮疹2例、3例，治疗组出现头晕1例，对照组出现颜面潮红1例，口干1例。另外，4篇报道未发现不良反应。

3　讨　论

脑出血急性期，血肿形成并扩大后，周围脑组织产生了机械性压迫损伤和缺血性改变，周边神经元和神经胶质细胞遭到破坏，随即产生了一系列的病理改变，如脑组织周围血肿区域的钙离子浓度、兴奋性氨基酸含量、血脑屏障通透性等的改变、炎症因子如白介素、TNF-α的表达增加等［22］。脑缺血/再灌注后会引发一系列损伤级联反应，包括兴奋性氨基酸毒性作用、自由基损伤、免疫炎症反应等，最终导致缺血灶内神经元的坏死或凋亡［23-24］。其中神经细胞缺血缺氧、自由基损伤、免疫炎症反应、兴奋性氨基酸毒性作用等是脑出血和脑缺血的共有病理机制［22-25］。清开灵组较单纯西医常规治疗，能明显提高有效率，包括脑出血、脑缺血患者，虽然病情不同，但都取得了相似的疗效。清开灵注射液可以针对上述不同病理机制，如减少炎症因子、对抗自由基、减轻细胞毒性、改善神经细胞缺血缺氧状态，进而促进组织修复［25-27］。所以，清开灵注射液能提高有效率，改善神经功能，减少炎症因子。但对于死亡率，从分析结果看，清开灵组与对照组差异无统计学意义。这一点，或许可以解释为，死亡患者多病情偏重，脑内损伤严重，清开灵注射液也很难逆转。

中医学对中风病的认识，虽然不分脑出血或缺血，但历来较重视辨证分型，中医学认为中风发病涉及“痰、热、虚、瘀、血、风”6个方面，所以治疗原则针对虚实正邪情况，辨证施治。如肝肾不足，阳亢风动，则予补益肝肾，平肝息风；若痰热内闭，则化痰清热开窍。根据治疗原则，清开灵注射可以清热解毒，化痰通络，醒神开窍，主要针对中风痰热型，或兼有瘀闭。而让我们疑惑的是，对于辨证的4篇研究与非辨证的14篇研究，分析结果提示清开灵组有效率较对照组优势差别不大。有以下几种可能情况：对于增加有效率，清开灵注射液对痰热型和非辨证型差不多，而清开灵注射液在改善证候方面可能具有良好效果。4篇辨证为痰热型的研究中，孙塑伦等［18］在其临床研究中，结果得到痰热证组138例，显效率55.8%，有效率84.1%，非痰热证组16例，显效率43.8%，有效率75.0%，但因病例数较少，难以做统计分析。余下3篇中也仅2篇［6-7］提供了中医证候积分变化，故较难判断。清开灵注射液对痰热型中风疗效更好。正如上面提到的孙塑伦等人的研究，中风患者急性期以痰热实证最为多见，非痰热型的比例很小（16/154）。其他学者研究中也发现，急性中风患者痰实热证更为多见［7，10，25，28］。这样就可以解释辨证使用清开灵治疗中风急性期疗效并不比不辨证使用突出的原因。中医重视辨证论治，但同样也强调辨病论治，同样的疾病常常具有一致的病理基础，类似的病机，或如青蒿治疗疟疾，清开灵所针对的“痰、热、瘀、毒”等病机，在中风急性期患者中，即使没有黄腻的舌苔、滑数的脉象，或许也是存在的。当然，这些推论仍然需要严谨的临床试验进一步检验证实。

本研究不足之处：所纳入研究质量较低，仅1篇［19］文献报道了产生随机序列的方法，全部文献对于分配隐藏、盲法均未作报道说明；病情随访欠缺，急性中风神经功能恢复往往时间较长，清开灵注射液对其远期疗效难以考证；大部分研究未报道死亡率及不良事件。多数文献未明确描述病情程度，尤其脑出血部位、出血量等，难以对患者病情程度进行分级，只能分析总体有效率，有效率与病情程度的关系无从得知。故证据等级更高的临床研究，需要严谨的设计、较大的样本量、全面的考察以及共同遵守的诊疗及评价标准。

本研究结果提示，在西医常规治疗基础上加用清开灵注射液治疗急性中风，可以提高有效率，改善神经功能，改善血黏度、降低炎症因子TNF-α，具有较好安全性。

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