1例低分子肝素诱导血小板减少的肺栓塞患者的药学监护

梁锦湄，朱　曼，陈孟莉，胡　静，柴　栋（解放军总医院药品供应中心，北京 100853）

·不良反应监测·



1例低分子肝素诱导血小板减少的肺栓塞患者的药学监护

梁锦湄，朱曼，陈孟莉，胡静，柴栋（解放军总医院药品供应中心，北京 100853）

对1例肺栓塞患者应用低分子肝素治疗引起血小板减少（HIT）用药过程进行分析，检索近年来国内外HIT相关文献，结合本病例进行关联性评价，总结治疗药物选择的新进展，指导临床正确选择与使用抗凝药物。根据国家ADR中心制定的关联性评价标准，本例患者ADR关联性评价为很可能，4T's评分系统评价结果为高度可能。一旦发生HIT应停用肝素（包括肝素冲管）；使用非肝素药物进行抗凝，如阿加曲班、达那肝素、比伐卢定、磺达肝葵钠及新型口服抗凝药；急性HIT治疗时华法林为禁忌证，此时使用华法林会导致四肢静脉坏疽，需待血小板计数恢复（＞ 150×109·L-1）后再开始使用。

低分子肝素；血小板减少；药学监护；肺栓塞；磺达肝葵钠；抗凝药物

肝素是预防和治疗血栓性疾病的常用药物，其不良反应有自发性出血、过敏反应、一过性脱发、腹泻、血小板减少等，其中较严重的不良反应是肝素诱导的血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia，HIT），发病率为1％ ～ 5％。低分子肝素因分子量小、作用稳定缓和，具有高的抗凝血因子Xa活性和较低的抗凝血因子Ⅱa，预防剂量不显著改变活化部分凝血酶原时间，HIT发生率低于普通肝素，约＜ 1％［1］，张立魁等［2］病例分析HIT亦在此范围。笔者通过对1例肺栓塞患者发生低分子肝素诱导血小板减少进行不良反应关联性评价，总结此类患者药学监护要点，以更好地为临床与患者服务。

1　病例概况

患者，男性，28岁，身高：170 cm，体质量：85 kg，体质量指数：28.374 kg·m-2。因2周前无明显诱因出现右下肢疼痛、肿胀，无发热、寒战，口服活血化瘀中成药治疗未缓解，8 d前出现胸闷、气短，以活动后为著入院治疗。下肢静脉B超示：右下肢腘静脉、胫后静脉、肌间静脉血栓形成。胸部增强造影示：肺动脉栓塞（多发，栓子较新鲜），肺动脉高压，右肺下叶条索影，双侧胸膜局限性粘连、肥厚。血常规：白细胞计数5.48×109·L-1，血红蛋白154 g·L-1，血小板计数169×109·L-1，肌钙蛋白1.83 ng·mL-1；血生化：总蛋白64.7 g·L-1，ALT 142 IU·L-1，AST 44 IU·L-1，γ-谷氨酰基转移酶94 IU·L-1，尿素肌酐值正常；凝血功能：PT 18.30 s，D-二聚体8.37 mg·L-1，纤维蛋白原降解产物11.66 μg·mL-1。血气分析：pH 7.38，PaO275 mm Hg，PaCO248 mm Hg。入院诊断：肺栓塞；低氧血症；下肢静脉血栓形成。患者既往体健，吸烟史5年（每日6支），磺胺类药物过敏史（具体不祥）。

2　主要治疗经过及药学监护

患者入院后立即给予保肝、利尿、营养支持、低分子肝素钙（0.7 mL，q 12 h，sc）抗凝治疗；用药第4天血常规示血小板46×109·L-1，抗凝治疗改为利伐沙班（10 mg，qd，po），治疗后下肢肿胀、胸闷气短较前缓解；第7天血常规示血小板为20×109·L-1，改为磺达肝癸钠（7.5 mg，qd，sc）、华法林（3.75 mg，qd，po）继续抗凝治疗；第9天血小板计数89×109·L-1，INR 1.66。调整华法林剂量（5.0 mg，qd，po）；第11天复查血小板计数125×109·L-1，INR 3.31，INR值高出目标值（2.0 ～ 3.0），停用磺达肝癸钠，调整华法林剂量（4.375 mg，qd，po）；第14天患者双下肢无浮肿，呼吸状况改善，病情稳定予以出院并继续行华法林（3.75 mg，qd，po）抗凝治疗。

2.1低分子肝素诱导血小板减少的关联性评价

2.1.1肝素诱导血小板减少的机制 肝素诱导的HIT临床上可分为两种类型：Ⅰ型HIT是肝素直接使血小板聚集，在治疗的最初几天发生轻度血小板减少，血小板计数常＜ 150×109·L-1，罕见＜ 100×109·L-1，原因不明，为非免疫性良性HIT；Ⅱ型HIT的发病与免疫反应有关，发生于首次用药后5 ～ 7 d，是由于应用肝素后产生抗体Ig，与Fc受体结合，激活血小板使之聚集，血液呈高凝状态，终致血栓形成。实验室检查可检测肝素依赖性血小板抗体阳性。但该例患者未进行相关实验室抗体检测。

2.1.2ADR关联性评价 根据国家ADR中心制定的关联性评价标准，本例患者在使用低分子肝素前血小板计数正常， 患者无感染指证，未应用其他导致血小板急速减少的药物，排除了患者疾病因素及药物引起的血小板减少。应用低分子肝素第4天出现血小板减少，由初始的血小板计数169×109·L-1减少至46×109·L-1，于停药后7 d逐步恢复正常，关联性评价结果为“很可能”。

2.1.34T's评分 4T's［3］评分是2006年由加拿大与德国发起的临床判断肝素引起血小板减少可能性的评分系统，美国血液病协会［4］应用4T's评分作为下一步检验与治疗方案调整的依据。根据4T's评分系统［3］，该患者应用低分子肝素第4天出现血小板减少，由初始的血小板计数169×109·L-1减少至46×109·L-1，血小板相对减低50％，注射部位未出现淤斑硬结或皮肤坏死，无其他导致血小板减少的疾病或药物因素，该例患者得分为6分，因此该患者4T's评分为“高度可能”（6 ～ 8分为高度可能，4 ～ 5分为中度可能，＜ 3分为低度可能）。详见表1。

表1　 4T's评分系统预测HITTab 1　Pretest scoring system for HIT： the 4T's

2.2HIT的抗凝治疗药物选择

根据2013年美国血液病协会临床实践指南［4］：成人疑似肝素诱导性血小板减少症（HIT）的评估与管理，若发生HIT应停用肝素（包括肝素冲管）；使用非肝素药物进行抗凝，如阿加曲班、达那肝素、比伐卢定、磺达肝葵钠及新型口服抗凝药；急性HIT治疗时停用维生素K拮抗剂，华法林为禁忌证，此时使用华法林会导致四肢静脉坏疽发生，应在血小板计数恢复（＞150×109·L-1）再开始使用；抗凝治疗的时长应根据病人的具体情况确定；此时输注血小板会导致血栓的进一步生成，故不要给予预防性血小板输注。

2.3药物治疗方案合理性监护

2.3.1初始治疗方案 参照2014年欧洲心脏学会急性肺栓塞诊断治疗指南［5］，结合患者肌钙蛋白、D-二聚体、血气分析结果，该患者为急性肺栓塞中低危患者。根据指南推荐，对于不合并休克或低血压的肺栓塞患者（中危或低危）推荐及时启动注射用抗凝剂和维生素K拮抗剂同步进行急性期的抗凝，使INR达到目标值范围（2.0 ～ 3.0）后使用华法林继续抗凝维持。本例患者初始治疗给予低分子肝素钙（0.7 mL，q 12 h，sc）治疗，但未联合维生素K拮抗剂。

2.3.2治疗方案调整 入院第4天出现血小板减少，由初始的血小板计数169×109·L-1减少至46×109·L-1。该患者处于肺栓塞的急性期，仍需继续抗凝治疗，因此将低分子肝素钙替换为利伐沙班。利伐沙班具高度选择性，可竞争性抑制游离和结合的Ⅹa因子以及凝血酶原活性，发挥抗凝作用，不需要与肝素重叠使用，对血小板聚集无直接作用，不影响止血过程，该药与低分子肝素钙的预防血栓形成的疗效相当，但较少发生血小板减少事件［6］。与华法林相比，利伐沙班在降低卒中及全身性栓塞风险方面有效性数据有限，国内有使用低分子肝素联合利伐沙班进行肺栓塞抗凝治疗的相关报道［7］；利伐沙班与血浆蛋白结合率高，一旦发生出血无法透析清除，且无特异性拮抗剂，硫酸鱼精蛋白及维生素K不能拮抗利伐沙班的抗凝活性。入院第7天复查血小板计数已减少至20×109·L-1，该患者因血小板降低随时有自发性出血风险，使用利伐沙班一旦发生出血难以处理，因此利伐沙班的使用可能不是最好的选择。

2.3.3调整后治疗方案疗效与安全性 第7天给予磺达肝癸钠联合华法林进行抗凝治疗。第11天复查血小板计数125×109·L-1，INR 3.31，予以华法林减量，降低原剂量的5％ ～ 20％，改为4.375 mg，po［8］。磺达肝癸钠是间接Ⅹa因子抑制剂，分子量小，除与抗凝血酶结合以外几乎不与其他蛋白和细胞结合，因此罕有血小板减少症发生。可用于长期预防深静脉血栓及协同溶栓治疗，磺达肝癸钠与低分子肝素在血栓的预防与治疗上具有同样效果［9］，在肺栓塞急性期作为注射用抗凝药和华法林重叠使用。本例患者达目标INR后华法林单用继续抗凝治疗，出院抗凝治疗方案合理。但本例患者于HIT急性期血小板未恢复至正常即使用华法林，存在用药风险。

2.4患者出院用药指导

根据指南［5］推荐该患者至少需要进行为期3个月的抗凝治疗。出院后需要定期监测凝血功能、活化部分凝血酶原时间、INR。日常生活应注意饮食均衡稳定，尤其是含钾丰富的食物勿过量食用，如香蕉、绿叶蔬菜；万一漏服药物4 h内补服，若超过4 h则不必补服，在第2天服用正常剂量即可；华法林与多种药物存在相互作用，如氟康唑是肝药酶CYP2C9的抑制剂，而华法林的代谢主要依赖肝药酶CYP2C9，二者合用，导致华法林代谢减低，体内华法林浓度可能升高，导致抗凝作用增强［10］，因此增加其他药物使用时要及时告知医师或药师；若需要其他有创操作治疗需告知医生目前正在服用华法林。

3　讨论

本例患者因肺栓塞应用低分子肝素后发生血小板减少，根据相关资料评价很可能为HIT，予以立即停用低分子肝素，根据指南［4］推荐换用其他抗凝药物治疗，患者血小板恢复正常且未发生新血栓或四肢静脉坏疽。但在血小板未恢复正常即开始华法林抗凝存在发生四肢静脉坏疽风险，在此提示临床医生与药师，在使用肝素抗凝过程中注意及时监测血小板，一旦怀疑肝素诱导的血小板减少，应及时停药，选择替代治疗后要定期检测抗凝效果及时调整药物，以达到抗栓效果又避免出血风险。

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Pharmaceutical care on a pulmonary thromboembolism patient with thrombocytopenia induced by low molecular heparin

LIANG Jin-mei， ZHU Man， CHEN Meng-li， HU Jing， CHAI Dong（Department of Pharmaceutical Care， PLA General Hospital，Beijing 100853， China）

To summarize the key points of pharmaceutical care on a pulmonary thromboembolism patient with heparin-induced thrombocytopenia （HIT）. Literature concerning HIT published in domestic and international journals were reviewed. The ADR relevance of the example was evaluated， and the treatment progress of anticoagulant drugs was summarized， which could guide the selection and usage of anticoagulant drugs in clinic. According to the relevance evaluation criterion formulated by national ADR monitoring center， the relevance evaluation results was possible， while the result was highly possible evaluated by 4T's scoring system. Heparin should be discontinued （including heparin fushing） when HIT occurred， and non-heparin anticoagulant drugs could be used， such as argatroban， danaparoid， bivalirudin， fondaparinux sodium and new oral anticoagulants. Warfarin is the contraindication in the treatment of acute HIT， which can lead to limb vein necrosis， and warfarin could be reused when the platelet count recovered （150×109·L-1）.

Low molecular heparin； Thrombocytopenia； Pharmaceutical care； Pulmonary thromboembolism； Fondaparinux sodium； Anticoagulant

·不良反应监测·

R973

A

1672 - 8157（2016）03 - 0157 - 03

解放军总医院临床科研扶持基金项目（2015FCZHCG-1015）

柴栋，男，主任药师，主要从事医院药学工作。E-mail：chaid301@foxmail.com

梁锦湄，女，主管药师，主要从事临床药学工作。E-mail：liangjm2008@sina.com

（2015-10-29

2016-01-26）