从三大指南/声明的比较看2型糖尿病的胰岛素治疗

2016-08-22叶山东安徽省立医院内分泌科

糖尿病天地(临床) 2016年3期

叶山东安徽省立医院内分泌科

叶山东
安徽省立医院内分泌科

自1922年胰岛素用于临床治疗糖尿病以来，挽救了无数患者的生命，改善了患者的代谢控制，显著延长了患者的寿命，提高了生活质量。胰岛素的发现改变了糖尿病患者的命运，也改变了糖尿病学史。正是由于胰岛素的问世，使得在1956年首个口服降糖药物出现前，胰岛素成为挽救2型糖尿病患者生命的唯一选择。胰岛素是目前降血糖作用最强和使用经验最丰富的药物，在既往的治疗建议中，对生活方式干预和二甲双胍联合治疗不能达标的患者，常建议加用2种或3种甚至4种口服抗糖尿病药物，胰岛素往往被用作三线或四线药物。近年来，胰岛素的种类越来越多，其在临床上的应用也越来越广泛，及时联合或替代（或补充）胰岛素治疗的观点逐渐被接受并被指南所推荐，如美国糖尿病协会（ADA）/欧洲糖尿病研究学会（EASD）立场声明、美国临床内分泌医师协会（AACE）指南、中华医学会糖尿病学分会（CDS）指南等。本文简要介绍和解读2015ADA/EASD声明有关胰岛素使用的观点，并将其与2013年AACE和CDS指南中的有关胰岛素使用的观点进行比较。

三大指南/声明的降糖流程图对比

（编者注：2015ADA/EASD声明中的降糖流程图见上一篇文章的图1，此处略）

三大指南/声明的胰岛素使用比较

2015ADA/EASD声明在2型糖尿病患者降糖治疗策略中仍继续强调以患者为中心，重视患者的参与价值，生活方式干预和减重是基本措施；综合考虑药物的有效性、安全性、对体重的影响、低血糖的风险和性价比等因素后，二甲双胍在无禁忌证的前提下仍是首选的一线降糖药物，在二甲双胍控制血糖不达标的情况下可以联合1～2种其他抗糖尿病药物或胰岛素。胰岛素是目前降血糖作用最有效的药物，二甲双胍联合胰岛素在某种程度上是最佳的组合，二甲双胍可改善胰岛素抵抗，而外源性胰岛素可以补充糖尿病患者胰岛β细胞分泌胰岛素的不足，解决2型糖尿病患者两个最基本的缺陷，且二甲双胍联合胰岛素可以减少胰岛素增加体重的程度。但由于胰岛素需皮下注射，患者依从性相对较低，且存在低血糖风险和体重增加等不利因素，故建议在使用二甲双胍控制血糖不达标的基础上可以再联合1～2种其他口服抗糖尿病药物或胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂。

2015ADA/EASD声明建议，在任何3种抗糖尿病药物治疗的情况下，或患者病程长伴胰岛功能明显衰退的糖尿病患者中，或经过其他强化治疗血糖仍不达标时，应及时启动胰岛素治疗。（编者注：2015ADA/EASD声明给出的胰岛素治疗流程图见上一篇文章的图2，此处略）

图1　2013AACE指南推荐的降糖治疗流程

图2　2013CDS指南推荐的高血糖治疗路径

在胰岛素剂型的选择方面，建议首先启动基础胰岛素，包括低鱼精蛋白锌胰岛素（NPH）、甘精胰岛素、地特胰岛素和德谷胰岛素。甘精胰岛素和地特胰岛素相对于NPH的低血糖发生率降低。基础胰岛素的主要优点在于其使用方便，低血糖发生率低，也可以在门诊安全使用，且剂量调整简单。基础胰岛素以降低空腹血糖为主，空腹血糖的降低可以带动餐后血糖的下降和不同程度恢复胰岛β细胞对其他抗糖尿病药物的反应性（尤其是胰岛素促泌剂），进而促进血糖整体达标，如经联合基础胰岛素和方案的优化，餐后血糖和糖化血红蛋白（HbA1c）仍不达标，可追加餐时胰岛素（短效胰岛素或速效胰岛素），追加餐时胰岛素虽增加注射次数，但其比较灵活，剂量易调整，也可考虑改为预混胰岛素（预混人胰岛素和预混人胰岛素类似物：由不同比例的短效胰岛素或速效胰岛素类似物与中效胰岛素或类似物混合而成，预混胰岛素类似物在餐后血糖控制和夜间低血糖发生风险方面稍优于预混人胰岛素）。预混胰岛素治疗方案虽稍简单，每天2～3次，但该方案固定剂量配比，调整不灵活，较易出现餐后高血糖和餐前或夜间低血糖，未被推荐为主要治疗路径。如经预混胰岛素治疗和调整，血糖仍不能安全达标，建议转换为基础胰岛素+餐时胰岛素或+GLP-1受体激动剂。最近有研究显示，基础胰岛素联合GLP-1受体激动剂较联合餐时胰岛素至少在短期观察中是相对安全的，尤其对超重或肥胖以及没有能力调整胰岛素剂量的患者，但如果基础胰岛素+GLP-1受体激动剂后效果不理想，应考虑用基础胰岛素+餐时胰岛素替代。对某些胰岛素使用剂量较大、肥胖或高度胰岛素抵抗的患者，联合钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂也可能改善血糖控制和降低胰岛素剂量，胰岛素也可与噻唑烷二酮联合，改善血糖控制，减少胰岛素剂量，但需监测水钠潴留和心脏功能等。

2015ADA/EASD声明有关胰岛素的使用与2013AACE指南的建议基本原则是一致或相似的，但2013AACE指南在某些方面更具有可操作性，尤其是它根据HbA1c对2 型糖尿病患者血糖情况进行了分层，强调了初诊2 型糖尿病患者在HbA1c≥9.0%并伴有临床症状时应早期给予胰岛素强化治疗（联合或不联合其他抗糖尿病药物），有助于快速降低高糖毒性，恢复或部分恢复胰岛β细胞功能。另外，对起始联合基础胰岛素的起始剂量也根据HbA1c水平进行了分层建议，对HbA1c＜8.0%和≥8.0%的患者分别建议不同的起始剂量。（见图3）

2015ADA/EASD声明有关胰岛素使用与2013CDS指南的建议在某些方面则存在一定差异，2013CDS指南中二线药物的联合未将胰岛素纳入其中，且在选择起始胰岛素种类时建议基础胰岛素和预混胰岛素二者皆可（见图4），这可能与中国国情和2型糖尿病的特点有关，如中国预混胰岛素的临床应用时间相对较长，覆盖面较广；胰岛素起始时间相对较晚；相对西方2型糖尿病人群胰岛β细胞功能相对较差以及我国饮食习惯（主食以碳水化合物为主，更易出现餐后血糖）等有关。2013CDS指南同时也建议，对HbA1c≥9.0%的初诊2 型糖尿病患者或消瘦型糖尿病患者应尽早启动胰岛素强化治疗（基础胰岛素+餐时胰岛素或胰岛素泵或预混胰岛素，图4），也可同时联合其他抗糖尿病药物。另外，在胰岛素与口服抗糖尿病药物联合治疗中，与2015ADA/EASD声明不同的是，α-葡萄糖苷酶抑制剂被认为是与胰岛素（尤其是预混胰岛素）联合治疗较好的药物之一，其可以“消峰去谷”，弥补预混胰岛素的不足，同时减少胰岛素剂量。

总之，胰岛素是目前应用时间最长、使用经验最丰富、降血糖最有效的药物，临床应参照指南，根据患者的具体情况及时启动胰岛素治疗，并不断调整优化方案，使患者血糖早期安全平稳达标，预防或延缓糖尿病并发症的发生，提高患者生活质量，延长寿命。