3-氟-4-氯苯硼酸的合成工艺优化

王　芬， 周绿山， 王　坤， 刘长路， 唐婧

（四川文理学院 化学化工学院， 四川 达州 635000）



3-氟-4-氯苯硼酸的合成工艺优化

王芬， 周绿山， 王坤， 刘长路， 唐婧

（四川文理学院 化学化工学院， 四川 达州 635000）

以2-氯-5-溴苯胺为起始原料，经重氮化反应得到2-氯-5-溴氟苯，再与乙基溴化镁进行格式交换后与硼酸三甲酯作用，水解得到 3-氟-4-氯苯硼酸。实验过程中将格式试剂法、三丁基锂法与格氏试剂交换法作对比，并对格氏试剂交换法的过程条件如硼化试剂、反应温度、反应原料配比进行了优化，在最优条件下总收率约 60%，纯度 99%。此过程采用的是较温和的格氏试剂交换法，无需用到超低温等较苛刻的条件，适于工业放大生产。

2-氯-5-溴苯胺；3-氟-4-氯苯硼酸；格氏交换；乙基溴化镁

喹唑啉酮类药物是一类具有良好医药活性的含氮杂环化合物，其在杀菌、消炎、止痛、抗痉挛、抗糖尿病、抗癌等方面显示出良好的生物活性［1］。6-（4-氯-3-环丙甲氧基苯）-7-异丙基-2-甲基-喹唑啉-4-酮作为新型的喹唑啉酮类药物，对缓解疼痛具有明显效果［2-3］，此药处于新药开发阶段，对喹唑啉类药物的研发具有重要的指导意义。3-氟-4-氯苯硼酸（I）是其合成的关键中间体。

I是一种新型的芳基硼酸类化合物［4-5］。类似的苯硼酸的制备一般采用有机锂法［6］或格式试剂法［7］。有机锂法采用的是四甲基哌啶锂/-75 ℃的条件，虽收率较高（90%）， 但试剂价格贵，需超低温，放大生产经济可行性差。格式试剂法也需要-40 ℃的低温。

本文从实际生产考虑，以2-氯-5-溴苯胺（Ⅱ）为原料，经浓盐酸/亚硝酸钠重氮化，氟硼酸氟化得到 2-氯-5-溴氟苯（Ⅲ），Ⅲ经与乙基溴化镁进行格式交换，然后与硼酸三甲酯作用，经盐酸水溶液水解制得I。本研究对Ⅲ制得I的工艺条件，如硼化试剂，反应温度，反应原料配比进行了优化，并与方法二格式试剂法和方法三丁基锂法进行对比。优化后，I的收率达到 85%（总收率约为 60%），产品纯度99%，产率明显高于格式试剂法和丁基锂法。本研究无需用到昂贵的有机锂试剂及超低温等较苛刻的条件，适于工业放大生产。具体的工艺合成路线如下：

1　实验部分

1.1仪器与试剂

2-氯-5-溴苯胺、乙基溴化镁、硼酸三甲酯、浓盐酸、四氢呋喃、石油醚，以上试剂均 AR，国药集团化学试剂有限公司。DLX400超导核磁共振仪，400MHz德国Bruker公司；RE-57旋转蒸发仪，上海伊利仪器制造有限公司。安捷伦气相色谱仪7890A，北京京普科技有限公司。

色谱条件：采用面积归一化法，通过气相色谱测定粗产品中各组分的含量，色谱柱 Agilent 1200 Eclipse XDB- C18柱（ 4.6 mm×150 mm，5 μm）；流动相 甲醇：水（ 8∶2）； 检测波长220 nm；流量1.0 mL/min；柱温 25 ℃；进样量5.0 μL；保留时间 8.6 min。

1.22-氯-5-溴氟苯的制备

按文献［8］，取Ⅱ（182 g，0.88 mol）的乙醇（140 mL）溶液，滴加至盐酸 （530 mL，36%）中，加热至回流反应1h，然后降温至0 ℃，1 h内滴加亚硝酸钠（65 g，0.94 mol）的水（250 mL）溶液，加入氟硼酸（500 mL ，4.2 mol），室温搅拌45 min，过滤，得到氟硼酸盐260 g，收率96%。将氟硼酸盐蒸馏（84℃，15 mmHg），得到Ⅲ的粗品。将此粗品溶于甲基叔丁基醚（MTBE）（300 mL）中，依次用20%的氢氧化钠溶液（300 mL）、水（200 mL）洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，蒸馏 （73℃，9 mmHg） ，得浅棕色油状物Ⅲ 129 g，收率70%，纯度98%，沸点73 ℃（1 200 Pa）。

1.33-氟-4-氯苯硼酸的制备

1.3.1格氏交换法

氮气保护下，500 mL四口烧瓶中加入Ⅲ（20 g，0.1 mol）和THF（100 mL），搅拌，降温至0～10℃，滴加乙基溴化镁的四氢呋喃溶液（57 mL），保持温度0～10 ℃，滴毕，保温搅拌30 min。将烧瓶置于乙醇浴中降温至-30 ℃，滴加硼酸三甲酯（13.9 g，0.13 mol），加完，升至室温反应12 h，加入3 mol/L的稀盐酸（40 mL），室温反应1 h，浓缩THF，加乙酸乙酯200 mL萃取分液，有机相用食盐水（100 mL）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至剩约1/3原体积时，加入石油醚300 mL，室温搅拌3 h，过滤，用石油醚淋洗，干燥，即得产品14.2 g，HPLC 99%，产率85%。（mp 206.4～207.5 ℃。1H NMR（400 MHz， （CD3）2SO： 7.2 （t，J=8.8 Hz， 1H）， 7.48 （ddd， J=2.7， 4.8， 8.6 Hz， 1H），7.43 （dd， J=2.8， 4.8 Hz， 1H，）， 8.32 （br， 2H）； 19F NMR（379 MHz， （CD3）2SO）： -107.5； 13C NMR （100 MHz， CD3Cl） δ： 164.2 （d， J=244.7 Hz）， 135.1 （d， J=10.2 Hz），134.7 （d， J=8.5 Hz）， 131.9 （d，J=3.2 Hz）， 125.1 （br）， 117.4 （d， J=26.1 Hz）；MS（m/z）：175.01［M+H］+。

1.3.2格氏试剂法

氮气保护下，500 mL四口烧瓶中加入THF（50 mL），镁条（2.8 g，0.12 mol），加碘粒数粒，引发后，滴加Ⅲ（20 g，0.1 mol）的THF（100 mL）溶液，维持反应回流，滴加完毕，继续回流搅拌30 min，降温至-30 ℃，滴加硼酸三甲酯（13.9 g，0.13 mol），保温-30～-20 ℃，加完，升至室温反应12 h。加入3 mol/L的稀盐酸（40 mL），室温反应1 h，浓缩THF，过滤，用石油醚淋洗，干燥，即得产品，产率20%。

1.3.3丁基锂法

氮气保护下，500 mL四口烧瓶中加入 THF （150 mL），Ⅲ （20 g，0.1 mol），搅拌降温至-78℃，滴加正丁基锂（33 mL，1.6 mol/L），加毕后，自然升温至室温搅拌12 h。加入3 mol/L的稀盐酸（40 mL），室温反应1 h，浓缩THF，过滤，用石油醚淋洗，干燥，即得产品，产率30%。

2　结果与讨论

综合以上合成方法，格氏交换法的产率要高于格氏试剂法和丁基锂法。格氏试剂法和丁基锂法的收率低的原因可能是形成的碳负离子会进攻苯环上氯取代的碳原子，形成副产物。以下对格氏交换法进行优化。

2.1硼化试剂对产品收率的影响

将实例中的硼酸三甲酯换成硼酸三乙酯和硼酸三异丙酯，保持其他反应条件不变，考察不同硼化试剂对产品收率的影响。如表1所示。

表1　硼化试剂对产品收率的影响Table 1 The effects of Boron reagents on the yield of the product

由表1可见，在其他实验条件不变情况下，使用硼酸三乙酯的收率与硼酸三甲酯一致，使用硼酸三异丙酯的收率略低，可能是由于硼酸三异丙酯的活性偏低。综合硼化试剂的原料成本考虑，选用硼酸三甲酯。

2.2反应温度对产品收率的影响

3-氟-4-氯苯硼酸的合成过程中，需要控制格氏交换的反应温度以及滴加硼酸三甲酯的反应温度。其他反应条件不变，考察格氏交换的反应温度以及滴加硼酸三甲酯的反应温度对产品收率的影响。如表2所示。

表2　反应温度对产品收率的影响Table 2 The effects of reaction temperature on the yield of the product

由表2可见，在其他实验条件不变的情况下，格氏反应的温度为0～10 ℃，滴加硼化试剂的温度-20～-30 ℃，所得产品的收率最高。

2.3反应原料配比产品收率的影响

将实例中其他反应条件保持不变，改变反应原料的配比，考察反应原料的配比对产品收率的影响。如表3所示。

表3　反应原料配比对产品收率的影响Table 3 The effects of the ratio of reactants on the yield of the product

由以上表格可见，在2-氯-5-溴氟苯与乙基溴化镁的比例不变的情况下，随着硼酸三甲酯的量增加，反应收率也逐渐提高，考虑到产率和经济性，选用n（C6H3FClBr） ： n（EtMgBr） ： n（B（OMe）3） = 1 ： 1.2 ：1.4。

3　结 论

采用格氏交换法合成 3-氟-4-氯苯硼酸简便可行，无需用到正丁基锂这样昂贵且不易操作的试剂，也无需用到超低温的反应条件，降低了生产成本，操作简单，非常适于工业放大生产。通过各因素对产物收率的影响对比，得出的优化条件为选用THF作溶剂，硼酸三甲酯为硼化试剂，n（C6H3FClBr） ：n（EtMgBr） ： n（B（OMe）3） = 1 ： 1.2 ： 1.4，格氏反应的温度为0～10 ℃，滴加硼化试剂的温度-20～-30℃，反应12 h，反应总收率达到60%，产品纯度99%。

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［5］ Frohn HJ，Franke H，Ffitzen P，et al. （Fluoroorgano）fluoroboranes and -fluoroborates I： synthesis and spectroscopic characterization of potassium fluoroaryltrifluoroborates and fluoroaryldifluoroboranes［J］. Organomet Chem， 2000， 598：127-135.

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Optimization of the Synthesis of 3-Fluoro-4-chlorobenzene Boronic Acid

WANG Fen， ZHOU Lü-shan， WANG Kun， LIU Chang-lu，TANG Jing
（School of Chemistry and Chemical Engineering， Sichuan University of Arts and Science， SiChuan Dazhou 635000， China）

（4-Chloro-3-fluorophenyl）boronic acid was synthesized from 5-bromo-2-chloroaniline via diazotization to give 4-bromo-1-chloro-2-fluorobenzene which was subjected to Grignard exchange with EtMgBr， reaction with trimethyl borate， and hydrolysis with a yield about 60% and an HPLC purity of 99% under the optimal conditions. The effects of the trial in grignard exchanging method was compared with that using grignard reagent and tributyl lithium. The effects of boronation reagent，reaction temperature，molar ratio of raw materials on the yield of target product were investigated.The condition of grignard exchanging method is mild and suitable for industrial scale production without using ultra-low temperature and other more severe conditions.

2-chloro -5-bromoaniline； （4-chloro-3-fluorophenyl）boronic acid； grignard exchange； EtMgBr

王芬（1983-），女，四川省达州市人，讲师，硕士，2008年毕业于武汉工程大学化学工艺专业，研究方向：绿色化学合成。E-mail：fen9800@163.com。

Q 625.21

A

1671-0460（2016）05-0905-03

四川省教育厅科研项目，项目号：15ZB0322。

2015-12-08