代谢相关因子在物质依赖睡眠障碍中的研究进展

陶莹　王帆　康毅敏　李浩军　刘志跃

(1.内蒙古医科大学，呼和浩特，010110；2.北京回龙观医院，北京，100096；3.内蒙古精神卫生中心，呼和浩特，010010)



代谢相关因子在物质依赖睡眠障碍中的研究进展

陶莹1王帆2康毅敏1李浩军3刘志跃1

(1.内蒙古医科大学，呼和浩特，010110；2.北京回龙观医院，北京，100096；3.内蒙古精神卫生中心，呼和浩特，010010)

物质依赖是一种慢性脑病，睡眠障碍则是由睡眠质量或时序的改变而引起的机体功能紊乱的综合征。代谢相关因子在睡眠-觉醒节律的调节中发挥重要的作用，并且参与物质依赖的发生发展。本文就代谢相关因子在物质依赖睡眠障碍中的研究作简单综述。

代谢相关因子；物质依赖(成瘾)；睡眠障碍

物质依赖(成瘾)是药物与机体相互作用引起的病理性躯体或/与精神症状的一类慢性复发性的疾病[1]，以成瘾-戒断-复发为主要特点。这里的“物质”指的是精神活性药物，如吗啡(Morphine)、海洛因(Heroin)、可卡因(Cocaine)、甲基苯丙胺(MA)、氯胺酮(Ketamine)等。睡眠障碍是由器质或非器质性因素引起睡眠时序或质量的变化即失眠、嗜睡、睡眠-觉醒节律障碍或睡眠中出现异常的发作性事件，导致睡眠质量不能满足个体生理需要而明显影响患者白天活动的一种综合征[2]。睡眠障碍是物质依赖者戒断中普遍存在的症状，同时也是导致其复吸的原因之一。研究证明[3],睡眠不足和精神兴奋在多巴胺能系统上有着相似的神经生物学效应。

1　代谢相关因子

能量平衡是机体最基本的调节之一，在哺乳动物和人类中，中枢神经系统和外周信号之间精确的相互作用是维持食物摄取和能量消耗平衡的关键[4]。在中枢神经系统，下丘脑通过激活或抑制外周的信号，包括Leptin、Ghrelin、orexin与adiponectin等代谢相关因子而参与调节[4]。代谢相关因子是指影响代谢的多肽或细胞因子，由肝脏、白色脂肪组织(White Adipose，WAT)和胰腺等代谢器官表达[5]，参与调节中枢神经系统和外周神经元，从而参与影响中枢神经系统的睡眠调节和成瘾。

2　代谢相关因子与睡眠

2.1瘦素瘦素(Leptin，LP)是由167个氨基酸构成的蛋白质，主要由脂肪组织产生，在食物的摄取和体重的调节中发挥重要作用[6]。一项美国儿童睡眠的研究发现[7],年龄为7岁的女童中，特别是肥胖者，慢性睡眠剥夺与低水平血清LP相关联。另外，青春期男性低水平血清LP与睡眠剥夺也存在关联性。动物实验表明，将处于正常睡眠周期的小鼠睡眠剥夺，可增加小鼠的日常食物摄入量，同时降低下丘脑中LP受体的信号传导[8]。另外，据Simon等人研究[9]，睡眠期间LP水平高于觉醒状态。绝经期妇女睡眠的研究发现[10]，与睡眠时间≤6 h相比，时间≥8 h循环LP浓度更高，另外，睡眠质量与LP水平无相关性。剥夺快速动眼睡眠(REM)将导致恐怖的场景记忆，同时减少杏仁核表面GluR1的表达，腹腔注射LP，处于REM的小鼠会减少记忆障碍和翻转减少的杏仁核GluR1表达[6]。

2.2生长激素释放肽生长激素释放肽(Ghrelin，GHRE)是一种由28个氨基酸组成的肽，主要由胃分泌，参与睡眠-觉醒节律调节[11]。Weikel等人[12]研究发现：小鼠腹腔GHRE给药后可增加慢波睡眠(SWS)的时长。GHRE增加非快速动眼睡眠(NREM)时长，减少快速动眼睡眠(REM)[13]。在Szentirmai等[14]研究发现，GHRE基因敲除小鼠的睡眠少于野生型。由此推断，GHRE可能具有睡眠促进效果。类似的研究发现，在睡眠剥夺的恢复期，血清GHRE含量优先增加[15]。这些证据表明，GHRE在哺乳动物的睡眠-觉醒周期中扮演着重要的角色。

2.3食欲素食欲素(Orexin)存在食欲素A和食欲素B两种亚型，在大脑和下丘脑中广泛分布，在睡眠-觉醒调节和昼夜节律变化中发挥作用[16]。研究发现[9]，在Orexin基因中插入光敏蛋白基因，通过发射到大脑、下丘脑特定部位的激光纤维光束激活Orexin能神经元，一旦Orexin能神经元被激活，处于睡眠状态的小鼠就会比Orexin神经元未被激活的小鼠更容易觉醒。大鼠脑室注射Orexin-A发现，可增加其激动水平，延长觉醒时间并减少其睡眠时间，而更高剂量的Orexin A可完全剥夺异项睡眠时间，从而减少大鼠深度睡眠时间。研究小鼠Orexin能神经元发现，与正常睡眠相比，睡眠剥夺后，小鼠Orexin能神经元增加对GABAA受体激动剂的敏感性，同时改变突触可塑性[17]。另外，具有GABA能输入性的Orexin能神经元对睡眠剥夺有很强的敏感性。Orexin能神经元的这种分子效应在长期失眠中扮演着重要的角色，特别是减少恢复睡眠的可能性[17]。另外，人，狗和小鼠缺乏食欲素系统将导致白天过度嗜睡[18]。

研究表明[19]，GHRH和LP可能通过降低REM和影响NREM睡眠参与睡眠调节。当睡眠限制时，高水平GHRE和低水平的LP可能是机体增加能量摄入的正常反应。因此，增加唤醒时间，高水平的GHRE导致饥饿和更多的能量摄入，同时低水平LP可增加能量需要。另外，降低LP水平，增加GHRE水平可直接调节Orexin的活性，增加Orexin能神经元的兴奋性，因此可以促进觉醒[18]。

2.4脂联素脂联素(Adiponectin，ADPQ)是一种脂肪细胞衍生的抗炎激素，调节脂质和糖代谢，包括促进脂肪酸氧化、葡萄糖的利用和抑制肝糖元异生[20]。动物实验发现，妊娠后期睡眠剥夺，可影响后代成年小鼠内脏白色脂肪组织(VWAT)中ADPQ的表达，降低血浆ADPQ水平[20]。另外，发生在孕期的睡眠剥夺通过对组织特异性靶基因如VWAT中的ADPQ进行错误的调节，影响后代小鼠代谢综合征的发病率[20]。一项美国报道显示[21]，健康男性(平均BMI=22.8 kg/m2)的脂联素水平表现出日/夜节律变化，夜晚显著下降，清晨达到最低。并且，睡眠剥夺导致脂联素基因表达失调[22]。

3　代谢相关因子与物质依赖

3.1阿片类

3.1.1吗啡作为一种有效的镇痛剂，吗啡(morphine)被广泛应用于临床，如恶性肿瘤晚期和术后疼痛的缓解[23]，长期吗啡暴露将引起机体的依赖和药物的耐受[24]。

Grewo Lim等在细胞水平研究发现[25]，吗啡给药可激活LP表达，同时上调伏隔核(NAc)多巴胺受体的表达，然而，布洛芬等非甾体类抗炎药则对NAc上LP的表达无影响。缺乏LP的ob小鼠，吗啡的奖赏效应被阻滞，或者通过减少NAc上LP或白介素-1β水平而降低吗啡的镇痛作用。另外，阿片类药物可激活NAc上LP介导的中央控制系统，从而增加阿片类药物的奖赏效应。最近的一项实验发现[26]，大鼠鞘内LP阻断剂给药可阻断吗啡镇痛耐受的形成。进一步研究发现，吗啡慢性给药，脊髓LP和LP受体(Ob-R)水平随时间的延长而增加，同时激活信号转导和转录激活因子3(STAT3)通路，增加N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体NR1亚基的表达[26]。逐渐减少鞘内LP阻断剂给药量，STAT3和NR1亚基活化明显增强。由此可见，脊髓LP通过激活STAT3-NMDA受体通路而促进吗啡镇痛耐受的形成。

GHRE通过激活并结合腹侧被盖区(VTA)而参与奖赏效应[27]。侧脑室注射GHRE-R1α激动剂发现，GHRP-2和GHRP-6可减弱小鼠腹腔注射吗啡诱导的镇痛效应[28]。

Orexin存在于下丘脑外侧，释放至VTA，促进觅药行为并增加释放到VTA多巴胺能神经元的兴奋性递质[29]。VTA多巴胺能神经元是成瘾性药物诱导突触可塑性的关键区域。实验发现[29]，吗啡不仅增加突触前谷氨酸的释放，而且增大在突触效能上依赖VTA Orexin 1型受体(OxR1)信号的多巴胺能神经元在突触前和突触后的变化。旁巨细胞外侧核(LPGi)是控制吗啡戒断症状中躯体症状出现的大脑关键区域[30]，Orexin-A和OxR1存在于LPGi。LPGi SB334867(选择性OxR1拮抗剂)给药实验发现[30]，SB334867可显著的降低吗啡戒断症状的发生率。

3.1.2海洛因海洛因(Heroin)是一种非法的，具有很强成瘾性的毒品，吸食后出现机体的愉悦感，一旦停药将出现包括烦躁、失眠、药物渴求、肌肉和骨骼疼痛等一系列戒断症状，影响机体健康[31]。

国内一项海洛因脱毒1个月内神经内分泌变化的研究发现[32]，与对照组(健康人)相比，海洛因成瘾者在戒断的第3、10天，血清LP和神经肽Y(NPY)水平明显下降，在戒断的第30 d恢复正常。许多研究发现，药物渴求和摄食行为存在共同的神经生物学机制，膳食的改变将导致内分泌激素和神经肽信号的变化，如LP和GHRE，是链接能量平衡和摄食行为的纽带。最近的一项研究发现[33]，LP、GHRE可阻断因食物匮乏而诱导的海洛因复吸。另外，LP和GHRE反馈性的调节下丘脑刺鼠相关肽(AGRP)和NPY的水平，动物实验发现，侧脑室注射NPY可增加小鼠对海洛因的渴求，并诱导其复吸[33]。

有学者研究发现[34]，侧脑室注射Orexin导致下丘脑阿黑皮素原(POMC)水平降低和Orexin mRNA表达增加。另一项研究发现[35]，OxR1拮抗剂SB334867不但能减少小鼠对海洛因的摄入量，而且可以降低其复吸的发生率。

3.2中枢神经系统兴奋剂

3.2.1可卡因可卡因(Cocaine)为中枢神经系统兴奋剂，是在世界上排名第二的被贩卖的非法药物，仅次于大麻[36]，具有很强的成瘾性，滥用将导致严重的身心损害。

与健康人相比，住院治疗3周内，女性可卡因依赖者血浆LP和ADPQ水平明显下降[37]。用较低剂量2.5 nmol GHRE做预处理8%乙醇依赖的雄性SD大鼠，可增加可卡因促进酒精摄入的作用，而10nml则抑制这种作用[38]。由此可知，可卡因促进酒精摄入的作用依外周GHRE预处理的剂量的不同而不同。类似的实验发现，VTA注射GHRE(300 pmol)可增强上述可卡因促进酒精摄入的作用。GHRE不仅调控觅食的奖赏系统，而且通过中脑边缘的多巴胺系统调节药物成瘾。研究发现[39]，与对照组(不进行可卡因预处理)相比，实验组(腹腔注射可卡因做预处理)NAc核心注射GHRE，大鼠的自主运动显著增强，这种效应可被GHRE拮抗剂所阻断。

体内实验发现[40]，可卡因预处理小鼠，Orexin能神经元可显著增强cAMP应答元件结合蛋白(CREB)的磷酸化程度。而在可卡因戒断初期，Orexin能神经元的突触效能增强作用仍存在，但长期戒断后，这种增强的效能则被翻转，恢复至基线水平。与单一封闭Orexin受体2(OX2R)相比，封闭Orexin受体1(OX1R)或同时封闭受体1和2，能显著地削弱可卡因在多巴胺信号通路上的影响，同时削弱摄入可卡因的动机[41]。OX1R通过可卡因选择性刺激奖赏系统在控制食欲方面起着重要的作用，更重要的使将OX1R确定为潜在的预防可卡因复吸的靶点[42]。

3.2.2甲基苯丙胺甲基苯丙胺(Methamphetamine,MA)又称“冰毒”，属于苯丙胺类药物，是最常见的合成毒品，直接作用于中枢神经系统，依赖性强。

MA增加自由摄食(ad libitum feed，AL)动物NPY mRNA的表达明[43]，减少LP分泌，增加GHRE分泌。MA急性大鼠给药影响LP与GHRE血清水平现[44]。同时可能会干扰LP和GHRE对NPY发挥作用，翻转LP和GHRE对NPY的作用(GHRE刺激NPY的表达，LP抑制NPY表达)。

GHRE受体不仅被发现存在丘脑、海马与黑质，腹侧被盖区和缝核也有表达，这些脑区已知构成大脑奖赏途径[27]。GHRE前体Leu72Met基因多态性与MA依赖关联，且与MA依赖者的情绪问题相关[45]。

Orexin在奖赏系统与药物成瘾中发挥重要作用。Rusyniak DE等[46]研究发现，OX1R拮抗剂SB-334867可减弱中等剂量MA(腹腔注射5 mg/kg)诱发的交感神经反应，使小鼠的体温下降，心率减慢。国内一项阿片和MA成瘾者脱毒后Orexin的研究中[47]发现，与健康人相比，阿片和MA成瘾者食欲素水平均较低，并且，阿片成瘾者中Orexin水平明显低于MA成瘾者。另一项研究中发现：MA急性给药使Orexin能神经元的Fos基因表达增加[48]。

3.3氯胺酮氯胺酮(Ketamine)俗称“K粉”，是医学界公认的分离性麻醉剂[49]，为苯环己哌啶衍生物，能选择性的阻断痛觉冲动，兴奋脑干及边缘系统，出现意识模糊，幻觉等症状，有一定的致幻性和成瘾性[50]。

氯胺酮麻醉老年大鼠的实验发现[51]，氯胺酮将导致的老年大鼠的学习记忆能力明显受损，腹腔注射Orexin A(4 nmol/L),可明显的缩短其翻正反射消失的时间，标记减少的sigma活动，更重要的是，可显著提高大鼠的学习和空间定位能力。由此可知，Orexin A可提高和促进恢复氯胺酮麻醉后老年大鼠的认知功能。Orexin选择性促进大鼠大脑皮层去甲肾上腺素(NE)的释放，氯胺酮也有同样的作用。侧脑室注射Orexin A显著缩短氯胺酮的麻醉时间，而Orexin A拮抗剂完全逆转这种作用[52]。同时，Orexin A也降低由氯胺酮诱导的NE释放，即使Orexin A本身有促进NE释放的作用。

4　展望

物质依赖(成瘾)不仅给患者带来躯体上的损害，而且给家庭和社会造成负担。睡眠障碍严重影响人类的心身健康，同时又促使物质依赖者复吸。代谢相关因子LP、GHRE、Orexin和ADPQ参与物质依赖，且在睡眠-觉醒调节中发挥一定的作用。

代谢相关因子同时参与物质依赖和睡眠的发生，且物质依赖与睡眠之间相互作用，因此，进一步研究代谢相关因子在物质依赖睡眠障碍中的作用与神经生物学机制，为物质依赖睡眠障碍的研究提供理论依据，从而为防止其复吸提供临床指导，对于促进患者心身健康具有重要意义。

[1]Association AP.Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,4，in Washington DC,1994.

[2]王昆，刘诗翔.睡眠障碍与常见内科疾病关系的研究进展[J].现代生物医学进展，2012，9:1722-1774.

[3]Berro LF，Frussa-Filho R，Tufik S，et al.Relationships between sleep and addiction：the role of drug-environment conditioning[J].Med Hypotheses，2014，82(3):374-376.

[4]Kim JD，Leyva S，and Diano S.Hormonal regulation of the hypothalamic melanocortin system[J].Front Physiol，2014，5:480.

[5]Sullivan EL，Nousen EK，and Chamlou KA.Maternal high fat diet consumption during the perinatal period programs offspring behavior[J].Physiol Behav，2014，123:236-242.

[6]Chang HF，Su CL，Chang CH，et al.The beneficial effects of leptin on REM sleep deprivation-induced cognitive deficits in mice[J].Learn Mem，2013，20(6):328-335.

[7]Boeke CE，Storfer-Isser A，Redline S，et al.Childhood sleep duration and quality in relation to leptin concentration in two cohort studies[J].Sleep，2014，37(3):613-620.

[8]Hakim F，Wang Y，Carreras A，et al.Chronic sleep fragmentation during the sleep period induces hypothalamic endoplasmic reticulum stress and PTP1b-mediated leptin resistance in male mice[J].Sleep，2015，38(1):31-40.

[9]Simon C，Gronfier C，Schlienger JL，et al.Circadian and ultradian variations of leptin in normal man under continuous enteral nutrition：relationship to sleep and body temperature[J].J Clin Endocrinol Metab，1998，83(6):1893-1899.

[10]Stern JH，Grant AS，Thomson CA，et al.Short sleep duration is associated with decreased serum leptin，increased energy intake and decreased diet quality in postmenopausal women[J].Obesity (Silver Spring)，2014，22(5):E55-61.

[11]Spiegel K，Tasali E，Leproult R，et al.Twenty-four-hour profiles of acylated and total ghrelin：relationship with glucose levels and impact of time of day and sleep[J].J Clin Endocrinol Metab，2011，96(2):486-493.

[12]Weikel JC，Wichniak A，Ising M，et al.Ghrelin promotes slow-wave sleep in humans[J].Am J Physiol Endocrinol Metab，2003，284(2):E407-415.

[13]Kimura M，Muller-Preuss P，Lu A，et al.Conditional corticotropin-releasing hormone overexpression in the mouse forebrain enhances rapid eye movement sleep[J].Mol Psychiatry，2010，15(2):154-165.

[14]Szentirmai E，Kapas L，Sun Y，et al.Spontaneous sleep and homeostatic sleep regulation in ghrelin knockout mice[J].Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2007，293(1):R510-517.

[15]Schuessler P，Uhr M，Ising M，et al.Nocturnal ghrelin levels——relationship to sleep EEG，the levels of growth hormone，ACTH and cortisol——and gender differences[J].J Sleep Res，2005，14(4):329-336.

[16]Nattie E and Li A.Respiration and autonomic regulation and orexin[J].Prog Brain Res，2012，198:25-46.

[17]Matsuki T，Takasu M，Hirose Y，et al.GABAA receptor-mediated input change on orexin neurons following sleep deprivation in mice[J].Neuroscience，2015，284:217-224.

[18]Garcia-Garcia F，Juarez-Aguilar E，Santiago-Garcia J，et al.Ghrelin and its interactions with growth hormone，leptin and orexins：implications for the sleep-wake cycle and metabolism[J].Sleep Med Rev，2014，18(1):89-97.

[19]Sinton CM，Fitch TE，and Gershenfeld HK.The effects of leptin on REM sleep and slow wave delta in rats are reversed by food deprivation[J].J Sleep Res，1999，8(3):197-203.

[20]Khalyfa A，Mutskov V，Carreras A，et al.Sleep fragmentation during late gestation induces metabolic perturbations and epigenetic changes in adiponectin gene expression in male adult offspring mice[J].Diabetes，2014，63(10):3230-3241.

[21]Simpson NS，Banks S，Arroyo S，et al.Effects of sleep restriction on adiponectin levels in healthy men and women[J].Physiol Behav，2010，101(5):693-698.

[22]de Mattos AB，Pinto MJ，Oliveira C，et al.Dietary fish oil did not prevent sleep deprived rats from a reduction in adipose tissue adiponectin gene expression[J].Lipids Health Dis，2008，7:43.

[23]Argoff CE.Recent management advances in acute postoperative pain[J].Pain Pract，2014，14(5):477-487.

[24]Ma J，Yuan X，Qu H，et al.The role of reactive oxygen species in morphine addiction of SH-SY5Y cells[J].Life Sci，2015，124:128-135.

[25]Lim G，Kim H，McCabe MF，et al.A leptin-mediated central mechanism in analgesia-enhanced opioid reward in rats[J].J Neurosci，2014，34(29):9779-9788.

[26]Hu F，Cui Y，Guo R，et al.Spinal leptin contributes to the development of morphine antinociceptive tolerance by activating the STAT3-NMDA receptor pathway in rats[J].Mol Med Rep，2014，10(2):923-930.

[27]Sustkova-Fiserova M，Jerabek P，Havlickova T，et al.Ghrelin receptor antagonism of morphine-induced accumbens dopamine release and behavioral stimulation in rats[J].Psychopharmacology (Berl)，2014，231(14):2899-2908.

[28]Zeng P，Chen JX，Yang B，et al.Attenuation of systemic morphine-induced analgesia by central administration of ghrelin and related peptides in mice[J].Peptides，2013，50:42-49.

[29]Baimel C and Borgland SL.Orexin Signaling in the VTA Gates Morphine-Induced Synaptic Plasticity[J].J Neurosci，2015，35(18):7295-7303.

[30]Ahmadi-Soleimani SM，Ghaemi-Jandabi M，Azizi H，et al.Orexin type 1 receptor antagonism in Lateral Paragigantocellularis nucleus attenuates naloxone precipitated morphine withdrawal symptoms in rats[J].Neurosci Lett，2014，558:62-6.

[31]Hosztafi S.[Heroin addiction][J].Acta Pharm Hung，2011，81(4):173-183.

[32]Shi J，Li SX，Zhang XL，et al.Time-dependent neuroendocrine alterations and drug craving during the first month of abstinence in heroin addicts[J].Am J Drug Alcohol Abuse，2009，35(5):267-272.

[33]Maric T，Tobin S，Quinn T，et al.Food deprivation-like effects of neuropeptide Y on heroin self-administration and reinstatement of heroin seeking in rats[J].Behav Brain Res，2008，194(1):39-43.

[34]Zhou Y，Leri F，Cummins E，et al.Individual differences in gene expression of vasopressin，D2 receptor，POMC and orexin：vulnerability to relapse to heroin-seeking in rats[J].Physiol Behav，2015，139:127-135.

[35]Smith RJ and Aston-Jones G.Orexin / hypocretin 1 receptor antagonist reduces heroin self-administration and cue-induced heroin seeking[J].Eur J Neurosci，2012，35(5):798-804.

[36]Karila L，Petit A，Lowenstein W，et al.Diagnosis and consequences of cocaine addiction[J].Curr Med Chem，2012，19(33):5612-5618.

[37]Levandowski ML，Viola TW，Tractenberg SG，et al.Adipokines during early abstinence of crack cocaine in dependent women reporting childhood maltreatment[J].Psychiatry Res，2013，210(2):536-540.

[38]Cepko LC，Selva JA，Merfeld EB，et al.Ghrelin alters the stimulatory effect of cocaine on ethanol intake following mesolimbic or systemic administration[J].Neuropharmacology，2014，85:224-231.

[39]Jang JK，Kim WY，Cho BR，et al.Microinjection of ghrelin in the nucleus accumbens core enhances locomotor activity induced by cocaine[J].Behav Brain Res，2013，248:7-11.

[40]Rao Y，Mineur YS，Gan G，et al.Repeated in vivo exposure of cocaine induces long-lasting synaptic plasticity in hypocretin/orexin-producing neurons in the lateral hypothalamus in mice[J].J Physiol，2013，591(Pt 7):1951-1966.

[41]Prince CD，Rau AR，Yorgason JT，et al.Hypocretin/Orexin regulation of dopamine signaling and cocaine self-administration is mediated predominantly by hypocretin receptor 1[J].ACS Chem Neurosci，2015，6(1):138-146.

[42]Martin-Fardon R and Weiss F.Blockade of hypocretin receptor-1 preferentially prevents cocaine seeking：comparison with natural reward seeking[J].Neuroreport，2014，25(7):485-488.

[43]Crowley WR，Ramoz G，Keefe KA，et al.Differential effects of methamphetamine on expression of neuropeptide Y mRNA in hypothalamus and on serum leptin and ghrelin concentrations in ad libitum-fed and schedule-fed rats[J].Neuroscience，2005，132(1):167-173.

[44]Kobeissy FH，Jeung JA，Warren MW，et al.Changes in leptin，ghrelin，growth hormone and neuropeptide-Y after an acute model of MDMA and methamphetamine exposure in rats[J].Addict Biol，2008，13(1):15-25.

[45]Yoon SJ，Pae CU，Lee H，et al.Ghrelin precursor gene polymorphism and methamphetamine dependence in the Korean population[J].Neurosci Res，2005，53(4):391-395.

[46]Rusyniak DE，Zaretsky DV，Zaretskaia MV，et al.The orexin-1 receptor antagonist SB-334867 decreases sympathetic responses to a moderate dose of methamphetamine and stress[J].Physiol Behav，2012，107(5):743-750.

[47]Zhang H，Lian Z，Yan S，et al.Different levels in orexin concentrations and risk factors associated with higher orexin levels：comparison between detoxified opiate and methamphetamine addicts in 5 Chinese cities[J].Biomed Res Int，2013，2013:282641.

[48]Cornish JL，Hunt GE，Robins L，et al.Regional c-Fos and FosB/DeltaFosB expression associated with chronic methamphetamine self-administration and methamphetamine-seeking behavior in rats[J].Neuroscience，2012，206:100-114.

[49]Reinstatler L and Youssef NA.Ketamine as a potential treatment for suicidal ideation：a systematic review of the literature[J].Drugs R D，2015，15(1):37-43.

[50]Xu J and Lei H.Ketamine-an update on its clinical uses and abuses[J].CNS Neurosci Ther，2014，20(12):1015-1020.

[51]Wang D，Zhang X，Ye JN，et al.Effect of orexin-A on recovery from ketamine anesthesia in aged rats[J].Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao，2009，29(5):936-938.

[52]Tose R，Kushikata T，Yoshida H，et al.Orexin A decreases ketamine-induced anesthesia time in the rat：the relevance to brain noradrenergic neuronal activity[J].Anesth Analg，2009，108(2):491-495.

Research Development of Metabolism-related Factors in Sleep Disorders of Substance Dependence

Tao Ying1， Wang Fan2, Kang Yimin1, Li Haojun3, Liu Zhiyue1

(1.InnerMongoliaMedicalUniversity,Hohhot010110; 2.BeijingHuilongguanHospital，Beijing100096; 3.InnerMorgoliaMentalHealthCenter,Hohhot, 010010)

Substance dependence is a kind of chronic encephalopathy.Sleep disorders are kinds dysfunction syndromes caused by alterations in sleep timing and quality.Metabolism-related factors play an important role in sleep-wake regulation，and at the same time participate in development of substance dependence.Here we focused on the research development of metabolism-related factors in sleep disorders of substance dependence.

Metabolism-related factors; Substance dependence; Sleep disorders

R338.63;R971.3

A

2095-7130(2016)03-180-186