冠状动脉扩张程度与循环炎性因子和血胰岛素水平的关系

唐振旺，陈 仲，彭喜意，葛晨亮，谭小进

冠状动脉扩张程度与循环炎性因子和血胰岛素水平的关系

唐振旺1，陈 仲1，彭喜意2，葛晨亮1，谭小进1

目的 探讨循环炎性因子可溶性E选择素（sES）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、基质金属蛋白酶抑制物-1（TIMP-1）以及血胰岛素水平与冠状动脉扩张（CAE）程度的相关性及临床价值。方法 选择106例接受冠脉造影患者，依据造影结果差异分为：对照组（n=38，冠脉正常），扩张组（n= 32，冠脉扩张），狭窄组（n=36，冠脉狭窄）。检测并比较住院期间3组患者血清的sES、MMP-9、TIMP-1及血胰岛素水平的差异。应用Pearson直线分析上述指标与CAE程度的相关性，多元Logistic回归分析与CAE发生的危险因素。结果 扩张组的sES及MMP-9水平最高（P＜0.05），狭窄组次之，对照组最低（P＜0.05）；扩张组的血胰岛素水平最低，对照组次之，狭窄组最高（P＜0.05）；三组TIMP-1水平差异无统计学意义（P＞0.05）。Pearson直线分析显示sES及MMP-9水平与CAE程度呈正相关性（r=0.613，P=0.032；r= 0.671，P=0.027），与血胰岛素水平呈负相关性（r=-0.754，P=0.023），与TIMP-1水平则无相关性（r=0.128，P =0.105）。多元Logistic回归分析显示，sES及MMP-9为CAE的危险因素，而高胰岛素血症为保护性因素。结论 循环炎性因子sES、MMP-9以及血胰岛素水平能较好地评估患者发生冠脉扩张的危险性。

冠状动脉扩张；可溶性E选择素；基质金属蛋白酶-9；基质金属蛋白酶抑制剂-1；高胰岛素血症

网络出版时间：2016-3-8 8：29：02 网络出版地址：http：//www.cnki.net/kcms/detail/34.1065.R.20160308.0829.050.htm l

冠状动脉扩张（coronary artery ectasia，CAE）是指心外膜冠状动脉的局限性或弥漫性扩张超过临近正常冠脉节段的1.5倍，临床实践认为，CAE是危险程度低于动脉粥样硬化的冠状动脉疾病，且与冠状动脉粥样硬化有相似的临床转归［1］。近年来病理生理研究［2］证实，扩张的冠脉可导致血流缓慢，影响心肌血液供应，易诱发血栓形成，进而导致心肌梗死等严重的并发症。临床统计显示CAE的发病率较少，并且对CAE的发病机制也尚未明确。目前多数研究者认为冠脉扩张和机体炎症水平相关，认为细胞外基质代谢相关的炎症因子，如基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）、基质金属蛋白酶抑制物-1（tissue inhibitor ofmetalloproteinase-1，TIMP-1）等，是可能与CAE发病最相关的炎症因子，但是目前缺乏深入研究，同时近年来国外报道［3］显示CAE与机体循环的胰岛素水平也存在一定的相关性。因此该研究探讨CAE发病与循环炎性因子和血胰岛素水平的相关程度，为临床进一步有效地治疗CAE提供相关依据。

1 材料与方法

1.1 病例资料 选取2013年1月～2014年12月于南华大学附属第一医院住院就诊接受冠状动脉造影（CAG）检查的患者106例，其中男69例，女37例；年龄55～64（59.6±4.1）岁。入选标准：①CAE诊断标准为患者存在典型的心绞痛和（或）经CAG证实为冠状动脉局限性或弥漫性扩张，其Ø≥7 mm或者超过相邻正常冠状动脉的1.5倍，扩张血管段弥漫，长度＞7 mm，同时排除心肌炎、心包炎、主动脉瘤、肥厚性心肌病等；②能坚持随访，临床资料完善；③书面签署知情同意书。排除标准：①罹患急性肺栓塞、心脏填塞、急性心源性休克等严重疾病；②有脑、肺、肝、肾等严重脏器功能不全；③有严重糖尿病并发症。

1.2 分组 所有患者依据造影结果差异分为3组：对照组共38例，CAG结果显示冠脉正常；扩张组共32例，CAG结果显示冠脉管腔扩张；狭窄组共36例，CAG结果显示冠脉管腔狭窄。3组患者在年龄、性别比、体质量指数以及既往内科疾病史等临床因素差异无统计学意义。

1.3 实验室指标检测 3组患者住院期间症状稳定36～48 h后，冠脉造影前于清晨空腹抽取4 ml肘静脉血，肝素抗凝，1 500 r/min离心10 min分离血浆，样本置于-80℃冰箱备检。采用夹心酶免疫定量分析技术检测血清样本中可溶性E选择素（soluble E selectin，sES）、MMP-9、TIMP-1以及血胰岛素的浓度。sESELISA试剂盒购自奥地利Bender-Medsystems公司；MMP-9、TIMP-1 ELISA试剂盒及血胰岛素试剂盒购自美国R&D公司。

1.4 冠状动脉扩张程度的评估 本研究中所有患者冠状动脉造影采用Judkins方法股动脉穿刺，行选择性CAG检查，设备为数字减影血管造影机，造影剂为非离子型碘海醇，所有入选对象在造影前及过程中未应用硝酸酯类及其他扩张血管药物。CAG结果的评判由至少两名高年资的心脏介入医师在单盲的情况下，通过定量冠脉分析（QCA）系统对患者的扩张程度做出一致性评估。

1.5 统计学处理 使用SPSS 17.0软件进行分析，符合正态分布的计量资料以±s表示，采取Oneway ANOVA检验方式进行检验，两组间比较用LSD-t检验。采用Pearson直线分析方法评估3组患者血清的sES、MMP-9、TIMP-1及血胰岛素水平与CAE程度的相关性，再应用多元Logistic回归分析影响CAE发生的危险因素。

2 结果

2.1 3组临床研究指标比较 扩张组的sES及MMP-9水平最高（P＜0.05），狭窄组次之，对照组最低（P＜0.05）；扩张组的血胰岛素水平最低，对照组次之，狭窄组最高（P＜0.05）；3组TIMP-1水平差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 3组临床研究指标比较（±s）

表1 3组临床研究指标比较（±s）

指标　对照组（n=38）扩张组（n=32）狭窄组（n=36）F值　P值sES（ng/L）66.4±12.7　192.8±24.8　113.6±20.5　3.1280.021 MMP-9（ng/L）　645.2±85.6　2410.4±187.6　1429.5±124.7 3.8740.001 TIMP-1（ng/L） 7 419.2±322.1　7 534.7±384.3　7 622.6±412.9 1.031 0.116 MMP-9/TIMP-1　0.10±0.05　0.33±0.06　0.19±0.04 2.784 0.037血胰岛素（mU/L）12.9±2.7　5.3±1.2　22.4±4.3　3.896 0.001

2.2 CAE程度与相关因素的直线分析 应用Pearson直线分析显示，sES及MMP-9水平与CAE程度呈正相关性（r=0.613，P=0.032；r=0.671，P =0.027），与血胰岛素水平呈负相关性（r=-0.754，P=0.023），与TIMP-1则无相关性（r= 0.128，P=0.105）。

2.3 与CAE发生相关因素的多元Logistic回归分析 以CAE发生为应变量，sES、MMP-9、TIMP-1、胰岛素水平为自变量，应用全模型多元Logistic回归分析方法进行回归分析，结果显示仅sES及MMP-9为CAE的危险因素，而高胰岛素血症为保护性因素，见表2。

表2 多元　Logistic回归分析比较

3 讨论

临床流行病学统计显示，CAE是临床上比较少见的一种冠状动脉病变类型，临床病理学研究［4-5］显示CAE患者的扩张动脉段存在血管中膜破坏、厚度降低、血管细胞外基质减少及广泛的血管粥样硬化的表现。既往认为CAE的危害性小于冠脉粥样硬化狭窄，但一项国外研究［6］显示CAE患者和冠脉粥样硬化狭窄患者的主要心血管事件的发生率相同，因此近年来临床开始逐渐认识到CAE的危害性，并重视CAE的临床特点与发病机制的深入研究。但是直到目前为止，CAE的病因及发病机制尚不完全清楚，多数研究者认为动脉粥样硬化可能是CAE的重要发病机制之一，而动脉粥样硬化斑块的发生发展过程中炎症反应和细胞外基质降解过度激活又是重要因素［7］。CAE可能是一种变异型动脉粥样硬化病变［8-9］，冠状动脉粥样硬化炎性反应程度较为严重时候可合并细胞外基质降解进程增加，累及血管中层和外膜，因此当冠脉适应不良时可造成血管重构和扩张。

sES是由内皮细胞分泌至膜表面并释放进入循环的，其生理学功能为介导中性粒细胞、单核细胞以及血小板等与内皮细胞的黏附过程，目前认为其循环浓度增加能有效反映血管内皮细胞受损程度［3］。MMP-9可以降解细胞外基质成分，包括III型及IV型胶原酶、纤维连接蛋白和层黏连蛋白等，导致肌层的弹性纤维被破坏降解，引起冠脉的顺应性显著增强，进而冠脉血管发生扩张，其循环水平增加能反映出炎症进一步侵袭到冠脉中膜［8］。TIMP-1是MMP-9主要的特异抑制剂，能够有效抑制MMP-9的作用，其MMP-9/TIMP-1比值也能有效反映细胞外基质降解程度。sES能反映内皮受损及炎症向中膜的侵犯，而MMP-9与TIMP-1能够反映平滑肌细胞的受损情况，这两者结合可以反映炎症对血管壁的损伤［10］。本研究结果显示冠脉扩张患者的sES及MMP-9水平显著高于冠脉粥样硬化狭窄及冠脉正常患者，表明CAE患者体内的炎症反应及细胞外基质降解呈现高水平状态，这一点也和既往研究［6］结果相一致。

但是冠脉粥样硬化狭窄患者体内炎症反应及细胞外基质降解也呈现较高状态，因此目前认为CAE与动脉粥样硬化之间仍然存在差异。近年来临床发现胰岛素也参与动脉粥样硬化的形成过程，因此有研究者认为胰岛素可能也是导致CAE发生的重要原因之一。研究［10］表明CAE患者糖尿病患病率较冠脉粥样硬化患者低，且CAE程度与血糖控制水平呈负相关性。国外临床相关研究［11］显示，糖尿病是单纯性CAE发生的唯一负相关变量，糖尿病患者体内的高胰岛素血症能促进血管负性重构并且降低动脉的代偿性扩张，同时出现胰岛素抵抗使得冠脉病变向负性重构发展，因此扩张的发生率低。而既往临床研究［5］也显示CAE患者体内呈现低胰岛素血症，本研究中冠脉扩张患者的血胰岛素水平显著低于其他两组，均证实循环胰岛素水平和CAE程度呈负相关性。

本研究应用Pearson直线分析显示，sES及MMP-9水平与CAE程度呈正相关性，与血胰岛素水平呈负相关性，但与TIMP-1则无相关性，说明CAE病变程度不仅是与体内的炎症反应及细胞外基质降解密切相关，而且与血胰岛素水平及胰岛素抵抗有关，因此CAE病变是一个复杂的病理生理过程。进一步应用全模型多元Logistic回归分析方法显示仅sES及MMP-9为CAE的危险因素，而高胰岛素血症为CAE保护性因素，因此显示糖尿病患者低胰岛素血症及高血糖通过影响循环炎性因子表达，从而介导血管内皮的变化及相关病理生理过程，故这也成为进一步探讨冠脉扩张病变的一个新的基础研究方向。

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The correlation analysis of serum levels inflammatory factors and insulin to the degree of coronary artery ectasia

Tang Zhenwang1，Chen Zhong1，Peng Xiyi2et al
（1Dept of Cardiovascular Medicine，The First Affiliated Hospital of Nanhua University，Hengyang 421001；2Dept of Cardiovascular Medicine，The Qidong County，Hunan Province People＇s Hospital，Hengyang 421600）

Objective To analyze the correlation and clinical value of serum levels of soluble E selectin（sES），matrixmetalloproteinase-9（MMP-9），tissue inhibitor ofmetalloproteinase-1（TIMP-1）and insulin to the degree ofcoronary artery ectasia（CAE）.Methods The 106 in-patients received with coronary angiography（CAG）were collected and divided into three groups according to the CAG outcome，which were controlgroup（38 cases，normal coronary artery），ectasia group（32 cases，coronary artery ectasia）and stenosis group（36 cases，coronary artery stenosis）.The serum levels of sES，MMP-9，TIMP-1 and insulin were detected and compared among three groups during admission.The relative factors to the degree of CAE were confirmed by Pearson linear analysis.And the risk factors to the occurrence of CAE were confirmed by multivariate Logistic analysis.Results The serum levels of sESand MMP-9 of ectasia group were highest（P＜0.05），and the stenosis group wasmediate and the control group was lowest（P＜0.05）.The serum level of insulin of ectasia group were lowest（P＜0.05），and the normal group wasmediate and the stenosis group was highest（P＜0.05）.But the serum levels of TIMP-1 have no difference among three groups.The positive relationship of the serum levels of sES，MMP-9 to the degree of CAE was confirmed by Pearson linear analysis（r=0.613，P=0.032；r=0.671，P=0.027）.And the negative relationships of the serum levels of insulin to the degree of CAE were also confirmed（r=-0.754，P=0.023）.But there was no relationship of the serum levels of TIMP-1 to the degree of CAE（r=0.128，P=0.105）.Multivariant Logistic analysis showed that the sESand MMP-9 were risk factors to the occurrence of CAE and the hyperinsulinemia was the protective factor to the occurrence of CAE.Conclusion Serum levels of sES，MMP-9 and insulin can assess the risk of CAE.

coronary artery ectasia；soluble E selectin；matrixmetalloproteinase-9；tissue inhibitor ofmetalloproteinase-1；hypoinsulinemia

R 541.4

A

1000-1492（2016）04-0566-04

2016-01-18接收

湖南省卫生厅科研基金资助项目（编号：B2012-049）

1南华大学附属第一医院心血管内科，衡阳 4210012湖南省祁东县人民医院心血管内科，衡阳 421600

唐振旺，男，主任医师，副教授，硕士生导师，责任作者，E-mail：tangzhenwang69@163.com