一位细胞生物学家的问题与答案

陈赛

“我们每个人都有好奇心，对于这个世界都有一些问题想问，都想利用脑中或者手中的工具来找到答案。从这个层面来说，每个人都是一定程度的科学家。只不过科学家问的问题更根本，而且是之前从未被解答过的。”——兰迪·谢克曼

兰迪·谢克曼（Randy W. Schekman），1948年12月30日出生，现在美国加州大学伯克利分校从事细胞生物学研究，1992年当选美国科学院院士。他另外还有两重身份：诺贝尔奖获得者和一本名为《eLife》的开放性学术期刊主编（这本期刊2011年由霍华德·休斯医学研究所、维康基金会以及马克斯普朗克研究所等共同资助创立）。不久前，他受“北京大学大学堂顶尖学者”计划的邀请访华讲学，本刊记者有机会对他进行了一次单独的专访。

到达北大博雅酒店大堂的时候，兰迪·谢克曼正坐在沙发上喝一杯咖啡，他的随身行李就放在身边，他说他大概有一个小时的时间接受我的采访，然后就要立刻动身去机场，赶赴成都。

他身材瘦小，戴一副小圆眼镜，看上去很谦和。这是我第一次采访诺贝尔奖得主，心里多少有点紧张。而作为诺贝尔奖得主，他在如何与媒体打交道上显然已经颇为熟稔，但看得出来，这样的会面对他来说仍然有些不适感——如果可以，他恐怕更愿意回到他的实验室，在显微镜下对着他的微生物世界，而不是与一个对生物学一窍不通的记者聊天。

他曾经在过往的采访中多次提到自己对于微观世界的这种迷恋，最早可以追溯到10岁那年父亲送给他的一台玩具显微镜：“我至今记得很清楚，一个投影式的显微镜，塑料的镜头，但足以让我看到单细胞生物在里面游来游去（放在镜头下的是他从池塘里捞来的淤泥和藻类），还有一些多细胞生物在蠕动、吞噬、旋转、扭动、弹出去，弹回来……我会一直盯着它们看，好几个小时都不动……”

作为生命的基本单元，细胞到底是如何运作的，遵循什么样的逻辑与规则？这个问题大概从那时候开始就在他的人生里扎下了根，此后半个多世纪的科学生涯，都是在试图回答这个问题。至于方法论，他自称是一个还原论者：“我喜欢把事物拆开，一直到分子层面，研究分子如何运作。”

美国科学院院士兰迪·谢克曼

在加州长大，父亲又是计算机工程师，为什么没有继承父亲的衣钵？

谢克曼笑着说，编程多无趣啊。多年前，大学的某个暑假，他的父亲曾经给他在自己的计算机公司找了一份实习的工作，想激发他对编程的兴趣，他却只觉得索然无味，度日如年。但他热爱实验，热爱其中聪明精妙的设计、一步步深入事物的表面之下，揭示关于它们如何运作的基本原理和逻辑：“你能真的做点什么、想出点什么，发现一些别人从未发现过的基本原理，不是每个人都有机会做这样的事情，即使科学家，也不是都能发现一些全新的东西的。”他说，“发现一些从来没有人知道的新东西，对我来说是不可抗拒的诱惑，人生还有什么比这个更令人兴奋的？”

他说，对他一生影响最大的一本书就是詹姆斯·沃森的自传《双螺旋人生》。他读“大二”的时候，这本书刚刚出版，在《大西洋月刊》上连载，他每天都跑到图书馆借杂志，通宵阅读。不是他觉得自己能做出类似的成就，而是那么年轻的一个人（沃森当时才24岁），竟然却能以智识、直觉和努力探究自然到如此的深度，对他来说，是一种莫大的启示，也坚定了他做一名实验科学家的决心。

与沃森相比，谢克曼的伟大时刻来得稍晚。那是1978年，他刚好30岁。他试图以酵母菌——我们用来发酵面包的单细胞生物——作为模型系统深入了解基因是如何调控蛋白包装与运送的整个过程的。

作为维持生命运转的物质基础，所有的蛋白都是在细胞内制造出来的，但有一部分蛋白必须被运送到细胞之外，比如胰岛素、生产因子以及血液中的所有蛋白。因为无法直接穿越细胞膜，这些蛋白必须被包裹在小小的“囊泡”里，由囊泡运送到细胞表面，等囊泡与细胞外膜融合后，再随之释放到细胞之外，这个过程就叫“分泌”。

美国科学家詹姆斯·罗斯曼

根据《纽约时报》一篇文章的比喻，细胞内外的物流运送系统之复杂精准，不亚于一座城市高峰时期的交通状况。所有的蛋白必须在正确的时间里被运送到正确的地点，否则就会导致身体运转出现障碍，包括神经系统病变、糖尿病以及免疫系统紊乱等。

我向谢克曼求证这种说法，他笑着说：“也许吧，取决于城市的大小了。不过，人类细胞里有不同的交通路线，有高速公路，也有羊肠小道，分别通往不同的目的地。”

当时，他认为最好的研究策略是从出岔子的地方开始：先用化学方法诱导酵母菌细胞的基因突变，然后将那些分泌通道出现障碍的变异细胞分离出来，再利用标准的基因序列分析来识别与这一过程相关的关键基因。

“我至今记得我的学生让我去地下室，我们在显微镜下看到我们分离出来的第一个突变基因，导致成千上万的囊泡在细胞里堆积，运送不出去。这是任何人从未见过的景象。”

到了80年代，他带领他的团队又陆续发现了20多个与分泌缺陷相关的基因。直到今天，关于蛋白分泌与运送通道，仍然有一些基因未被识别（酵母菌中至少有100多个基因，动物细胞中有数百个基因与这一过程相关）。

2013年12月，他与另一位美国科学家詹姆斯·罗斯曼（James Rothman）和德国科学家托马斯·祖德霍夫（Thomas C. Südhof）共同获得当年的诺贝尔生理学或医学奖。他们三人分别以三种不同的系统为基础，以不同的技术，从不同的层面解答了同一个问题。

谢克曼研究酵母细胞，通过遗传突变发现了一系列囊泡运输所需的基因;罗斯曼研究哺乳动物细胞，通过生物化学的方法发现了允许囊泡与目标融合的蛋白质机制;祖德霍夫则将目光聚焦于大脑，解释了神经细胞如何指挥囊泡精确释放蛋白的信号机制。

最后，他们的发现互相印证：酵母菌细胞分泌蛋白的基因调节机制与人类分泌胰岛素甚至神经传递素的基因调节机制是一样的。这是一个不可思议的发现——一方面，你有数十亿年的进化将人类与酵母区分开来，但控制它们的分泌的基因不仅看起来一样，连运作机制也一样。

更惊人的是这一发现的实用价值——从1982年开始，谢克曼就在一家生物化学公司（Chiron Corporation，如今已被诺华公司收购）担任顾问，帮助他们改造酵母菌细胞，以生产可供人类使用的胰岛素和乙肝病毒疫苗。如今，全世界1/3的胰岛素以及全部的乙肝病毒疫苗都是由这家公司开发的系统生产出来的。

“理解自己，并利用这些知识来治疗疾病，这固然是科学的目的。”谢克曼说，“但从更根本的角度来说，无论有没有实用价值，我们对于自然世界的好奇都是内置于自身的。我们想要了解自己，我们想要了解生命如何形成，有些人用宗教来解释，但宗教的解释无法满足我。”

后来，他曾经遇到过沃森很多次，但当年的偶像已经变得有点令人生厌，刻意说一些冒天下之大不韪的话。就像莱纳斯·鲍林，一个拿过两个诺贝尔奖的科学家，晚年却相信大剂量的VC可以让人长命百岁。“做出了那么革命性发现的科学家，却在晚年陷入这种幻象，过于相信自己看清真相的能力，这是个陷阱。”他说。

三联生活周刊：如果晚生30年，你现在会研究什么？

谢克曼：我喜欢做一些别人没做过的事情。我更愿意选择竞争性不那么强的领域，这样更有机会发展出的新的东西。比如神经科学，大脑如何工作，神经元如何远距离交流，神经网络如何组建在一起、如何运作，我们对这些还很无知。所以，如果重头来过，我可能会想出一些简单的系统来研究这些问题。

三联生活周刊：简单的系统？

谢克曼：是的，找到一个简单的神经网络，拆分到分子（molecular constituencies），可以还原到个体基因、蛋白或分子。

就方法论而言，我是一个还原论者，我喜欢把事物拆开，一直到分子层面，研究分子如何运作。这一点是受到我的博士生导师阿瑟·科恩伯格（Arthur Kornberg）的影响。他是一个还原论大师，能把复杂的生物学问题还原到个体分子，然后再把这些分子组合起来，以理解整个过程。

从他身上，我学到很多东西，尤其是如何专注于一样事情。年轻人在事业开始时容易受到诱惑，喜欢同时出击多个不同领域，分散精力在不同的方向。但要做一个高效率的实验主义者，你必须专注于一个问题，或者一个方法。

我选择专注于一个问题——我对一个细胞如何运作的方式感兴趣;但也有人专注于一个方法，发明一种技术。比如哈佛大学的庄小威发明了一种光学成像技术，可以监测单个生物分子在体外或活细胞内的瞬时行为。过去几百年来，由于受到光的波长限制，人们认为光学显微镜不可能突破0.2微米的分辨率极限。但现在这个极限被打破了，我们能看到比光的波长小得多的分子。

三联生活周刊：我听说你的实验室也在研究老年痴呆症？

谢克曼：是的，我们有一部分精力用在这里。淀粉样蛋白在脑内的沉积可能是受到蛋白运输通道的影响。但是，老年痴呆症的病理本身和临床表现都比我们想象的要复杂得多。到底淀粉样蛋白是不是导致老年痴呆症的首要原因，或者是疾病导致的结果，还有很大的争议。在这种根本性的问题上，能做出根本性贡献的，是临床科学家，而不是我们。

我们更多的精力放在研究一种叫“外泌体”（exosome）的小囊泡上。这种小囊泡只存在于动物细胞，它可以装载小的RNA分子，并运送到细胞体外。科学界对外泌体的研究兴趣日益增长，因为这可能是我们以前没有考虑过的细胞之间通讯的方式，核酸如何在细胞之间传递信息？这对癌症的研究尤其意义重大，因为癌症病人会产生大量的这种小囊泡，很可能正是它们导致了癌症的转移。

三联生活周刊：诺贝尔奖委员会对你和另外两位科学家的发现的评价是：“改变了人类对于细胞生理机制的根本性了解。”那么，关于细胞如何运作，科学家到底了解到什么程度了？

谢克曼：关于细胞生长与分裂的逻辑，我们已经了解得越来越准确了，但是还没到可以把一个细胞的部分组装成一个整体。也许，到我们最终理解了一切，我们能知道怎么才能从无到有地组装出一个细胞。

但从另一方面来说，我们的研究有可能被计算生物学所用，对整个复杂的过程进行建模。从更根本性的层面来说，如果数学家可以根据细胞的运作机制开发出一个模型、一个算法或者一套逻辑，可以数学的解释和预测一个细胞的行为，这也许能让我们彻底理解一个细胞。关键是根据一个细胞的涌现性质，以及所有复杂的通道来预测它的行为。

三联生活周刊：现在科学界有一种说法，认为生物学从根本上来说是计算的，你认为呢？

谢克曼：是的，我相信，化学和物理学会在理解生物学的基本机制中变得越来越重要。我们所理解的一切情感、意志，最终都会被还原到化学。甚至连自由意志，最终也是化学的。

三联生活周刊：这不会让人觉得很困扰吗？我们一向认为情感、自由意志这类东西是让人类如此特殊的原因。

谢克曼：我是无神论者，我相信我们是进化非常复杂的产物，美妙的进化始于物理与化学原则，经过数十亿年的进化，创造了我们今天的样子。

我们比动物进化更高级，我们也比计算机要复杂得多。我不觉得我们会是宇宙中唯一的智能生命，宇宙那么大，我想宇宙中会有别的生命形态的存在，但进化到像人类这样复杂，可以提出关于自己的问题，控制自己的环境，会很稀少。但如果宇宙某处真的存在类似人类的智能生命，我相信他们也是经过了类似的进化过程，从最基本的物理和化学原则开始。

你只要回顾一下我们对生命的理解的过程，过去那些神秘的、宗教的现象，如今都已经让位给分子层面的理解。我可以给你一个例子，关于双胞胎的研究，即使在完全不同的环境下长大，但他们的个性却非常相似，从喜欢的食物到对一首音乐的反应和态度，你觉得这说明了什么“自由意志”？

三联生活周刊：最近有一本书叫《人类简史》在中国非常火，作者是一位以色列历史学家，他叫尤瓦尔·赫拉利。他在书中提出的一个重要观点：“500年的科学告诉我们，人类没有什么特殊的，生命毫无意义，无论自然科学还是人文科学都没有准备好如何应对这个问题。”你对此怎么看？

谢克曼：生命对每个人都有非凡的意义，但它是你个人赋予自己的意义。至于人类本身的生化属性，我不觉得这是对人类的攻击，而是接受物理世界的基本原则。我不认为这贬低了人类的情感、爱、同情，它只是提供了一种还原论式的解释，关于这些情感、爱与同情由何而起，又如何维持？对此，我不仅不觉得这有什么威胁的，反而觉得非常兴奋，可以理解自然世界到这种程度，正是人类探索的目的。

三联生活周刊：那你觉得人类有什么特殊之处吗？

谢克曼：当然，人类于这个世界的独特之处就在于我们永不停歇的对自身之理解的探求。这只是那种探求的一种自然延伸——试图解释人类的情感由何而起，为什么不呢？

三联生活周刊：人类对科学的追求有止境吗？

谢克曼：关于理解的定义会变得越来越精确，我们距离完全从分子层面来理解事物还有很远的距离。几代人以后，人们仍然会在这个方面努力——从原子的分层来理解事物。千年以内，我们也许可以研究宇宙别处的生命形式。因为光速的限制，我不认为我们真的能到那里去，但这不代表我们不能发现许多个光年以外的星球上的生命现象，比如光合作用，这种根本性的化学反应也会发生在别的星球上。

当然，这些都是非常遥远的前景。但看看过去20年我们做成的事情，我们在别的太阳系发现了成千上万颗行星。不必亲自去到那些行星，而只利用地球上的望远镜去发现那些行星上的化学成分，这听起来很神奇，但其实并不遥远。我曾经专门就这个问题问过一位天文物理学家，她的回答是——“还不到时候，但并非不可能。”

日冕显微镜有独特的谱频特征，只要望远镜能收集到几光年以外的行星反射过来的光，研究它的光谱就能知道这个行星上有没有构成生命的化学成分了，就像现在科学家利用相似的技术去探测遥远行星的大气层一样。想象一下，在地球上探测银河系的生命，那将是多么令人兴奋的事情？

三联生活周刊：你如何看待现在一种技术趋势，认为死亡只是一个技术问题，可以用技术解决，人可以活150年甚至1000年？

谢克曼：我欣赏自然生命的轮回。我觉得人应该过健康的生活，但不应该活到永远，我看不出将生命延长到那个程度有什么意义，那会是一场灾难。几年前，美国大学取消了强制退休制，意味着教授可以在自己的职位上待一辈子。这很可怕，因为年轻人就没有机会了。新的人进来，带来新的想法、新的方法、新的态度，学术生活才能有活力。如果都是一群老人做着相同的决定，就只能陷入停滞。虽说岁月会带来智慧，但有时候它也会带来昏聩与自大。

三联生活周刊：在硅谷的技术乐观主义与普通人对于生物科技的种种忧虑之间似乎有一种有趣的张力，你如何看待这个问题呢？

谢克曼：你可以期待一个科学家理解自然世界，但不应该期待一个科学家决定一种技术如何使用，因为作为科学家，我们通常是一种还原论式的思维方式，但世界上还有很多别的态度和思维方式，这样的决定必须由社会更广泛的人群来做出。

当然，有时候大众也会被误导。比如在欧洲，尤其在美国，对转基因食品的反对很狂热，我觉得这是对技术完全非理性化的反应。没有任何例子可以证明转基因食品会导致什么灾难。我们当然应该警惕食品安全问题，但比起对基因的精确操控，传统的种植方式更粗糙，可能导致更严重的问题。在亚洲，“黄金大米”明明可以帮助人体吸收更多维生素A，无论对农民还是饥饿的人群来说都是很有益处，却被阻止普及种植，这完全是荒谬的。

我觉得科学家有责任向大众解释这些事情，让大众理解我们在做什么、目的是什么、有什么好处，但很不幸，科学家很多时候更愿意退避到实验室，而不是做这些事情。所以那些愿意进行科学普及工作的科学家在我们的社会里扮演着很特别很重要的角色。

三联生活周刊：但你没有这方面的兴趣？

谢克曼：是的，我更关注科学界学术价值的评判问题。我这次来中国，看到中国生物医学的发展速度非常快，年轻的研究员被给予充分的资源与独立性，但也看到一些隐患之处，尤其是在学术价值评判上的误区。比如，我发现政府官员很看重科学论文发表的期刊名字及其“影响因子”（Impact Factor，IF，即某期刊前两年发表的论文在这两年中被引用总次数除以该期刊在这两年内发表的论文总数。这是一个国际上常用的期刊指标，但有被滥用为科学评价标准的趋势）。这个指标是几十年前图书馆员们发明出来以决定订阅哪些杂志的，它是衡量期刊流行程度的标准，而不是衡量学术质量的标准。

至于那些顶级科学期刊，比如《自然》《科学》和《细胞》，他们的评判系统也有很严重的缺陷，在选择一篇科研论文的时候，首先追求的往往是轰动效应、热点话题，因为从根本上来说，他们的首要目的是卖杂志，而不是促进科学。（编者按：2013年底，谢克曼曾在《卫报》上发表文章，直指《自然》《科学》和《细胞》三大科学期刊以“不恰当的激励方式”损害了科学研究的进展，并宣称自己的实验室将“永不投稿”至上述期刊。那时候，他刚拿到诺贝尔奖不久，正是“声音最响亮的时候”。）

三联生活周刊：从你的眼睛里看出去，这个世界最危险的倾向是什么？

谢克曼：无知、迷信，宗教上的不宽容及其导致的各种暴力冲突、屠杀无辜的人，甚至有核武器大屠杀的可能性。这些都是基于1000年前的无知。我无法理解。我以为人类进化到今天这个地步，我们应该已经超越这些了，但我们没有。在一个如此全球化的世界，这种部落式的思维方式仍然顽固地维持着，我无法理解。