肝动脉化疗栓塞联合体外放疗治疗肝细胞癌合并门静脉癌栓的安全性和有效性

李士成，黄九宁，黎　功



肝动脉化疗栓塞联合体外放疗治疗肝细胞癌合并门静脉癌栓的安全性和有效性

李士成，黄九宁，黎功

100039北京，武警总医院肿瘤二科

【摘要】目的评估肝细胞肝癌合并门静脉癌栓患者经肝动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)联合体外放疗(external-beam radiation therapy, EBRT)的安全性和有效性。方法收集我院肿瘤中心2011-01至2013-12行TACE联合门静脉癌栓放疗的肝细胞肝癌53例。放疗方式包括三维适形放疗、伽马刀放疗及调强适形放疗，放疗剂量分割主要包括60 Gy/30F、60 Gy/20F和60 Gy/12F。收集患者性别、年龄、ECOG评分、肝炎病毒感染情况、Child-Pugh分级、治疗前AFP水平、门脉癌栓位置、TACE与EBRT先后顺序、放疗的等效生物学剂量、癌栓疗效、患者1年生存情况及治疗相关毒副反应。结果门静脉癌栓患者经治疗CR 6例，PR 22例，SD 20例，PD 5例，总体有效率(CR+PR)为52.8%(28/53)，总生存时间为3.5～27.1个月，中位生存时间为11.4个月，平均生存时间为17.5个月。ECOG评分、癌栓是否累及门静脉主干，以及癌栓经过联合治疗后的疗效影响患者的1年生存率。当患者首先行肝动脉化疗栓塞治疗时，腹痛、腹泻、消化道出血及转氨酶升高等不良反应发生率较高。结论TACE联合门静脉癌栓放射治疗是肝癌合并门脉癌栓的有效治疗手段。首先行癌栓放疗，可以减轻不良反应。

【关键词】肝细胞肝癌；门静脉癌栓；介入化疗栓塞治疗；体外放射治疗

中国肝癌患者例数占全世界50%[1]。肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)占原发性肝癌的90%，起病隐匿，预后差；门静脉癌栓(portal vein tumor thrombus, PVTT)形成是造成其预后不良的主要原因之一,且自然生存期仅有2.4～2.7个月[2]。肝动脉化疗栓塞(TACE) 是对不可切除肝癌患者的主要治疗方式，但是对于周边的肿瘤细胞及亚临床病灶TACE 难以完全清除。随着外放射治疗(EBRT)设备和技术的进步，因其剂量分布集中、靶区周边剂量梯度变化较大、靶区周边正常组织剂量很小等特点，TACE与放疗两者联合可能会明显提高治疗效果。为此，本研究统计分析了53例肝癌合并PVTT患者经过TACE联合EBRT治疗后PVTT的疗效及患者的1年生存情况，报道如下。

1对象与方法

1.1对象我院2010-01至2013-12收治的HCC合并PVTT并行TACE和EBRT的联合治疗的患者53例。病例选取标准：(1)经过既往手术病理学诊断、穿刺活检证明为肝细胞肝癌或经临床诊断为原发性肝癌患者；(2)门静脉癌栓累及门静脉主干或累及门静脉一二级分支；(3)肝功能Child-Pugh分级为A级或B级；(4)无肝外区域淋巴结转移或其他脏器血行转移；(5)一般行为状况ECOG≤2分；(6)患者血常规、肝肾功能等检查未发现TACE和EBRT治疗禁忌证。

53例中，男44例，女9例；年龄29～72岁，中位年龄54岁；ECOG评分：0分12例，1～2分41例。HBsAg(+)47例，HBsAg(-)6例。甲胎蛋白(AFP)>400 μg/ml者18例，占34.0%。肝功能Child-Pugh分级，A级18例(34.0%),其余为B级。在患者未诊断门静脉癌栓前28例(48.3%)曾接受过治疗，治疗方式包括手术治疗10例(17.2%)，TACE治疗6例(10.3%)，射频消融治疗5例(8.6%)，氩氦刀3例(5.2%)，手术+射频治疗3例(5.2%)，瘤内酒精注射治疗1例(1.7%)，其余发现门静脉癌栓均未治疗。患者门脉癌栓累及门静脉主干者19例(35.8%)，其余患者癌栓仅累及门静脉1、2级分支。

1.2治疗方法23例首先行TACE治疗1～2次，再行门脉癌栓的放疗。30例就诊后首先给以PVTT的放疗，4周之后评价PVTT的疗效，并序贯应用TACE治疗。治疗过程中根据患者TACE和EBRT治疗引起的相关不良反应，酌情给以抑酸、止吐、止痛、保肝等药物进行处理。

1.2.1TACE(1)采用Seldinger技术穿刺右侧股动脉，动脉导管插至肝固有动脉后进行造影，然后进一步超选至肝内肿瘤供血动脉，注入化疗药物，并应用碘油及明胶海绵进行肿瘤供血动脉进行栓塞。(2)化疗药物包括氟尿嘧啶500～1000 mg联合顺铂30～50 mg，或奥沙利铂50～100 mg。

1.2.2EBRT(1)定位：患者仰卧于体位固定器拖板上，双手抱肘上举至于前额部位，以热塑膜固定，嘱患者平静呼吸，减少呼吸运动对于肝脏位置的影响；(2)靶区勾画：在勾画大体肿瘤靶区(GTV)时，如果PVTT相邻的肝内肿瘤体积相对较小，则GTV包括PVTT及相邻肿瘤，如果PVTT相邻肿瘤较大，GTV以PVTT为主，以便能够更好地保护正常肝脏在可耐受放疗剂量范围之内。临床靶区(CTV)以GTV外放0.5～1.0 cm，计划靶区(PTV)以CTV外放1 cm，手工修整靶区的边缘及靶区与正常组织相邻的边界；(3)剂量：EBRT放疗剂量计划根据PTV的范围设计，剂量分割方式主要包括60 Gy/30 F、60 Gy/12 F、60 Gy/20 F三种。

1.3观察指标放疗结束或TACE治疗后4周行腹部增强CT或MRI检查，观察门静脉癌栓缩小、门静脉再通情况及门静脉血供变化情况。以mRECIST标准评价肿瘤疗效。根据癌栓疗效，将患者治疗后分为治疗有效组(CR和PR)和治疗无效组(SD和PD)。治疗过程中和治疗后1个月，根据腹部CT或MRI观察是否出现腹水。生存时间统计从门静脉癌栓开始治疗当日计算，观察时间截止到最后1例患者开始治疗后1年或患者死亡。根据CTCE4.0毒性反应评估标准对治疗相关的不良反应进行评估，不良反应以患者诊治过程中出现的最为严重的程度记录。

1.4统计学处理采用SPSS 19.0统计软件。率的比较采用χ2检验。两组生存情况的比较采用Kaplan-Meier法和Log-rank检验。采用Cox比例风险回归模型进行1年生存情况的多因素分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1PVTT疗效6例癌栓疗效达CR，22例PR，20例SD，5例PD。总体有效率(CR+PR)为52.8%，疾病控制率(CR+PR+SD)为90.6%。当PVTT累及门静脉主干时治疗的有效率为31.6%(6/19)，门脉主干未受癌栓侵犯时治疗的有效率为64.7%(22/34)，两组比较，差别具有统计学意义(χ2=5.368,P=0.021)

2.2生存分析患者总体生存时间为3.5～27.1个月，其中位生存时间为11.4个月，平均生存时间为17.5个月，95%CI(14.9～20.1)个月，患者1年生存率为49.08%。ECOG评分、癌栓位置和癌栓的治疗效果是患者1年生存的独立预后因素。ECOG评分1～2分患者1年死亡风险是ECOG评分0分患者死亡风险的12.1倍；当PVTT累及到门静脉主干时，患者1年死亡风险是癌栓仅累及门静脉分支患者组的11.6倍；而当PVTT治疗有效时，其死亡风险降低，约为治疗无效组的20%(表1)。

表1　肝动脉化疗栓塞联合体外放疗治疗肝细胞癌合并门静脉癌栓患者1年生存率及其影响因素分析

2.3不良反应主要为腹痛、腹泻、恶心、呕吐，症状多较轻微，患者多可耐受或经药物治疗后耐受，并完成整体治疗计划。患者治疗相关的血液学毒性主要表现为白细胞、血小板、血红蛋白降低，其发生情况在“TACE→EBRT”组与“EBRT→TACE”组两组间分布无统计学差异。TACE→EBRT治疗组患者转氨酶升高情况较EBRT→TACE组严重，两组对比差异有统计学意义(表2)。

表2　肝动脉化疗栓塞联合体外放疗治疗肝细胞癌合并门静脉癌栓患者治疗不良反应比较　(n；%)

注：TACE→EBRT 指首先行TACE治疗1～2次，再行门脉癌栓的放疗；EBRT→TACE 指首先给以门脉癌栓的放疗，再进行TACE治疗

3讨论

HCC是临床上最常见的消化系统恶性肿瘤之一，起病隐匿，预后差，死亡率高，位居肿瘤相关死亡的第3位[3]。在HCC患者中PVTT的发病率为40.0%～90.2%[4-6]，一旦PVTT形成，无论肝内肿瘤病灶大小及数目，根据巴塞罗那分期，均属于肝癌进展期，患者的自然生存期仅有2.4～2.7个月[2]，且治疗手段十分有限，并仅推荐应用索拉菲尼进行系统性姑息性治疗。但是研究表明，索拉菲尼的有效率为2%～3.3%，亚太地区人群应用索拉菲尼，生存期延长仅为2～3个月[7，8]。

TACE是原发灶不可切除合并PVTT 患者的主要治疗方式，理论上可以造成原发灶和PVTT的坏死以达到治疗目的，但是当患者存在PVTT时，由于门静脉血流减少，TACE治疗存在着肝衰竭的风险。有研究报道，PVTT 患者行TACE治疗的中位生存时间为5.6～8.7个月，其中肝功能Child-Pugh A 级明显长于Child-Pugh B 级患者[9-11]。放射治疗，作为肿瘤三大治疗手段之一，随着设备及技术的发展在肝癌治疗中的地位不断升高，Daniel等[12]进行放疗与射频对肝癌疗效比较研究中，收集2004-2012年224例不能手术无转移的肝癌患者，分成射频组及放疗组，结果射频组1、2年局部控制率分别为83.6%、80.2%，放疗组分别为97.4%、83.8%，1、2年总生存率射频组为70%、53%，放疗组为74%、46%。

目前，对于原发性HCC进行EBRT联合TACE治疗的研究很多，大多数试验均提示联合治疗可以明显提高患者的肿瘤控制率和患者生存率，延长患者的生存期。早在1994年Chen等[13]采用TACE治疗肝内原发病灶，采用放射治疗门脉癌栓，研究显示癌栓100%有效。Yoon等[14]报道对合并有门静脉癌栓的HCC患者采用放疗与TACE联合的治疗方式，其癌栓的有效率为39.6%，患者的中位生存期为10.6个月。Kim等[15]观察到59例巴塞罗那C期的HCC患者，经过TACE与放疗的联合治疗，患者1年和2年生存率分别为60.1%、47.2%。

本研究发现，TACE联合EBRT是合并有PVTT的HCC患者的有效治疗手段。当PVTT未累及门静脉主干时，癌栓疗效更高。经联合治疗后，当患者一般情况(ECOG评分)更好、癌栓未累及门脉主干以及癌栓治疗有效时，患者的1年生存率更高。首先行放射治疗使患者门脉再通后行TACE治疗，可以使治疗相关毒性反应减轻，尤其当门静脉主干完全阻塞时，建议首先行癌栓的放射治疗，根据门脉再通情况决定TACE的应用。由于本研究属于回顾性研究，且病例较少，需要进一步进行多中心、前瞻性、临床对照研究对试验结果进行验证。

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(2016-01-10收稿2016-03-08修回)

(责任编辑张楠)

作者简介：李士成，硕士研究生。 通讯作者：黎功，E-mail：dr_gongli@163.com

【中国图书分类号】R735.7

Clinical analysis of TACE combined with EBRT in treatment of hepatocellular carcinoma accompanied by portal vein tumor thrombosis

LI Shicheng, HUANG Jiuning, and LI Gong.

2nd Department of Oncology, General Hospital of Chinese People’s Armed Police Force，Beijing 100039, China

【Abstract】ObjectiveTo assess the efficacy of combined treatment of TACE and EBRT in patients who were diagnosed as having hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis and the relationships between patients’ characters and the therapeutic efficacy.MethodsFifty-three patients who were diagnosed as having hepatocellular carcinoma with portal vein thrombosis from January 1th, 2011 to December 31th，2013 were studied retrospectively. They were treated with local EBRT to PVTT and TACE to intrahepatic diseases. 3D-CRT,γ-knife and IMRT were included in the EBRT and PVTT and lymph nodes in portal hilar region were defined as the target volume. 60 Gy per 30 fractions，60 Gy per 20 fractions and 60 Gy per 12 fractions were used as the dose fractions. We collected the patients’ gender, age, ECOG score, hepatitis virus infection, Child-Pugh classification, AFP level, PVTT position, TACE and EBRT sequence, the radiation biological equivalent dose, curative effect of tumor thrombus, 1 year survival rate and treatment related adverse events.ResultsTwelve cases were evaluated as CR，22 as PR，20 as SD，5 as PD after these treatments respectively. The total response rate was 52.8% (28/53). Survival time ranged from 3.5 to 27.1 month for all patients, median survival time was 17.5 month. The one-year survival rates were different between groups with different ECOG, location of PVTT and treatment efficacy，and the results were significant. The toxicities were severe when TACE was performed first.ConclusionsCombined treatment with local EBRT to PVTT and TACE to intrahepatic lesions is effective to those who are diagnosed as having HCC with PVTT. EBRT should be utilized firstly when the portal vein is obstructed totally.

【Key words】hepatocellular carcinoma；portal vein tumor thrombosis; transarterial chemoembolization；external beam radiotherapy