冠状动脉慢性闭塞患者侧支循环形成的影响因素分析

范例　许左隽　顾俊　殷兆芳　王长谦



·临床研究·

冠状动脉慢性闭塞患者侧支循环形成的影响因素分析

范例许左隽顾俊殷兆芳王长谦

200011上海，上海交通大学医学院附属第九人民医院心内科

【摘要】目的研究冠状动脉慢性闭塞病变患者冠状动脉侧支循环形成的影响因素。方法选取冠状动脉造影结果显示至少1支主要冠状动脉血管为慢性闭塞病变的患者144例。根据Rentrop分级情况，0级和1级为受损侧支组(72例)，2级和3级为充分侧支组(72例)。通过调查患者的血清学指标及HOMA模型评定患者胰岛素抵抗指数。结果冠状动脉受损侧支组患者体质量指数(BMI)[(24.2±3.4)kg/m2比(26.1±5.9)kg/m2，P=0.023]、总胆固醇(TC)[(5.37±1.35)mmol/L比(4.57±0.94)mmol/L，P=0.000]、载脂蛋白B(ApoB)[(1.20±0.37)mmol/L比(1.01±0.21)mmol/L，P=0.000]、脂蛋白a[(0.11±0.05)mg/L比(0.15±0.08)mg/L，P=0.001]、空腹胰岛素[(17.9±7.8)pmol/ml比(12.3±7.5)pmol/ml，P=0.014]、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)[(5.21±3.11)比(3.53±2.47)，P=0.031]、β细胞功能指数(HOMA-β)[(179.9±82.0)比(107.8±77.9)，P=0.002]、C反应蛋白(CRP)[(16.95±9.50)mg/L比(7.95±8.07)mg/L，P=0.038]显著高于充分侧支组；而载脂蛋白A-Ⅰ(ApoA-Ⅰ)[(1.34±0.18)mmol/L比(1.42±0.20)mmol/L，P=0.010]、胰岛素敏感性指数(ISI)[(-4.41±0.78)比(-4.12±0.75)，P=0.024]显著低于充分侧支组。双变量相关分析显示，侧支循环形成与BMI、TC、ApoB、脂蛋白a、空腹胰岛素、HOMA-IR、HOMA-β、CRP成正相关(P<0.05)，而与ApoA-I、ISI负相关(P<0.05)。logistic回归分析显示，在校正体重、ApoA-I、HOMA-β因素后，脂蛋白a(OR 7.575，P=0.009)、TC(OR 2.154，P=0.001)是冠状动脉侧支循环形成的独立影响因素。结论肥胖、CRP及HOMA-IR与冠状动脉侧支循环形成可能有关，TC、脂蛋白a可以作为预测慢性闭塞患者侧支循环形成的独立危险因素。

【关键词】冠状动脉慢性闭塞;冠状动脉侧支循环;胰岛素抵抗指数

冠心病的发病率逐年升高，严重威胁着人民的健康生活。目前，冠心病引起的一些症状，还没有得到足够的认识。特别是当冠状动脉慢性闭塞时，导致心肌慢性缺血，甚至坏死，而冠状动脉侧支循环的形成能为心肌缺血区域提供血流，防止心肌坏死面积进一步扩大。因此，有效的侧支循环形成与冠心病预后有密切关系。有文献报道，侧支循环的形成可能与冠心病危险因素(包括高血压病、高血脂、糖尿病、吸烟等)的控制有关[1]。本研究通过对冠状动脉慢性闭塞患者冠心病危险因素的分析，进一步探讨冠心病危险因素与冠状动脉侧支循环形成的关系。

1对象与方法

1.1研究对象

选取2013年1月1日至2015年5月30日，于上海交通大学医学院附属第九人民医院心内科住院行冠状动脉造影术的冠状动脉慢性闭塞患者144例。其中左前降支55例，回旋支41例，右冠状动脉48例；根据冠状动脉造影血管病变支数,单支病变56例，双支病变43例，三支病变45例，两支及以上病变被认为是多支病变。

纳入标准：根据2007年美国心脏病学会/美国心脏学会/心血管造影与介入治疗协会(ACC/AHA/SCAI)诊断标准[2]，造影结果显示至少1支主要冠状动脉血管(左前降支、回旋支或右冠状动脉)为慢性闭塞血管，且闭塞病程超过3个月。排除标准为：(1)既往接受过经皮冠状动脉介入治疗(PCI)或冠状动脉旁路移植术(CABG)。(2)合并冠状动脉心肌桥。(3)先天性冠状动脉畸形。(4)急性心肌梗死急性期内紧急行冠状动脉造影或PCI。(5)贫血、感染性疾病以及恶性肿瘤患者。

1.2方法

1.2.1临床资料收集收集患者的性别、年龄、吸烟史、糖尿病史、高血压病史、冠心病家族史等，血压为入院时测量所得。入院第2天晨空腹抽血，采用DADE Dimension RXL全自动生化分析仪检测血常规、血糖、血胰岛素、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、肝功能相关指标等。1.2.2冠状动脉造影术所有患者按照标准Judkins法造影，导管位置到位与冠状动脉同轴，采用美国ACIST血管造影注射系统，注射对比剂5 ml，速度为10 ml/s，图像采集持续时间为5 s，经多体位投影，由定量冠状动脉分析系统(QCA)来判定冠状动脉血流是否顺畅，有无冠状动脉狭窄、闭塞、畸形等病变，冠状动脉病变严重程度。病变程度按最大狭窄(百分比内径狭窄法)为标准。1.2.3侧支循环判定以及试验分组经选择性冠状动脉造影显示至少1支主要冠状动脉闭塞的患者，由两位心血管病介入医师对其造影，影像通过盲法独立进行复核，确定是否有侧支循环建立。采用Rentrop分级系统进行评级[3]：0级，无侧支循环形成；1级，极微弱血管显影，闭塞远段时隐时现，呈“幽灵状”；2级，侧支显影达到闭塞血管远段，显影密度较供给血管低，且充盈缓慢；3级，闭塞远段血管显影密度和供血侧支相同，且充盈速度较快。根据Rentrop分级情况，0级和1级为受损侧支组(72例)，2级和3级为充分侧支组(72例)。其中Rentrop 0分患者24例，Rentrop 1分患者48例，Rentrop 2分患者45例，Rentrop 3分患者27例。

1.2.4胰岛素抵抗程度评定根据以下公式来评定胰岛素抵抗程度。(1)胰岛素敏感性指数(ISI)计算。按李氏法[4]：ISI=Ln(1/空腹血糖×血浆胰岛素)。(2)HOMA模型[5]：胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=空腹血糖×空腹胰岛素/22.5；β细胞功能指数(HOMA-β)=空腹胰岛素(IU/ml)×20/[空腹血糖(mmol/L)-3.5]。

1.3统计学分析

2结果

2.1两组患者基线资料情况比较

本研究共纳入144例患者，其中男94例(65.3%)，平均年龄(69.9±10.7)岁。两组患者年龄、性别、吸烟史、糖尿病、高血压病、冠心病家族史等比较，差异均无统计学意义(均P>0.05，表1)。

表1　两组患者基础资料比较

2.2两组患者临床指标比较

两组患者收缩压、舒张压、空腹血糖、TG、LDL-C、肌酸酐、尿酸等比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。受损侧支组患者体质量指数(BMI)[(24.2±3.4)kg/m2比(26.1±5.9)kg/m2，P=0.023]、TC[(5.37±1.35)mmol/L比(4.57±0.94)mmol/L，P=0.000]、载脂蛋白B(ApoB)[(1.20±0.37)mmol/L比(1.01±0.21)mmol/L，P=0.000]、脂蛋白a[(0.15±0.08)mg/L比(0.11±0.05)mg/L，P=0.001]、空腹胰岛素[(17.9±7.8)pmol/ml比(12.3±7.5)pmol/ml，P=0.014]、HOMA-IR[(5.21±3.11)比(3.53±2.47)，P=0.031]、HOMA-β[(179.9±82.0)比(107.8±77.9)，P=0.002]、C反应蛋白(CRP)[(16.95±9.50)mg/L比(7.95±8.07)mg/L，P=0.038]显著高于充分侧支组，差异均有统计学意义；而载脂蛋白A-Ⅰ(ApoA-Ⅰ)[(1.34±0.18)mmol/L比(1.42±0.20)mmol/L，P=0.010]、ISI[(-4.41±0.78)比(-4.12±0.75)，P=0.024]显著低于充分侧支组，差异均有统计学意义(表2)。

2.3侧支循环形成因素的相关性分析冠状动脉侧支循环形成的相关性分析显示，侧支循环形成与BMI、TC、ApoB、脂蛋白a、空腹胰岛素、HOMA-IR、HOMA-β、CRP成正相关(P<0.05)；而与ApoA-Ⅰ、ISI成负相关(P<0.05，表3)。

2.4logistic回归分析侧支循环形成的影响因素

logistic回归分析显示，在校正体重、ApoA-Ⅰ、HOMA-β等因素后，脂蛋白a(OR7.575，P=0.009)、TC(OR2.154，P=0.001)是影响冠状动脉侧支循环形成的独立因素(表4)。

表2　两组患者临床指标情况比较±s)

注：BMI，体质量指数；SBP，收缩压；DBP，舒张压；TC，总胆固醇；ApoA-Ⅰ，载脂蛋白A-Ⅰ；TG，三酰甘油；ApoB，载脂蛋白B；LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇；ISI，胰岛素敏感性指数；HOMA-IR，胰岛素抵抗指数；HOMA-β，β细胞功能指数；CRP，C反应蛋白；GPT，谷丙转氨酶

表3　冠状动脉侧支循环形成与各因素的相关性

注：BMI，体质量指数；TC，总胆固醇；ApoA-Ⅰ，载脂蛋白A-Ⅰ；ApoB，载脂蛋白B；ISI，胰岛素敏感性指数；HOMA-IR，胰岛素抵抗指数；HOMA-β，β细胞功能指数；CRP，C反应蛋白

表4　冠状动脉侧支循环形成影响因素的logistic回归分析

注：TC，总胆固醇；ApoA-Ⅰ，载脂蛋白a；HOMA-β，β细胞功能指数

3讨论

冠心病患者冠状动脉慢性闭塞时，心肌细胞缺血、缺氧，血管内皮细胞发生功能性改变，从而刺激各种细胞因子的生成，促使新的血管形成，建立有效的侧支循环。新生动脉是冠状动脉侧支血管形成的主要方式，大多数血管造影下可见的侧支血管都是由动脉生成[1,6]。本研究中发现不同的慢性闭塞病变患者所形成的侧支血管程度不同，其形成可能与多种因素相关，尤其是造成冠心病的危险因素，包括糖代谢、脂质代谢、血压变化等。

脂质代谢异常是冠心病发生发展的重要危险因素。本研究发现，侧支形成受损组患者TC、ApoB、脂蛋白a等脂质显著高于充分侧支组，当这些血脂成分升高时造成血管内皮细胞损伤，减少了冠状动脉侧支血管的生成。Wu等[7]发现脂蛋白a相关LPA基因可能是中国汉族人群冠状动脉疾病(CAD)的独立危险因素，尤其是女性和老年人，脂蛋白a越高冠状动脉内皮功能越差，侧支循环形成不充分，这与本研究结果相一致。Hsu等[8]发现在中国人群中，非HDL-C水平(LDL-C、极低密度脂蛋白胆固醇)与CAD严重程度有关，同时也是冠状动脉侧支循环形成的最有力预测。Dincer等[9]研究发现稳定型心绞痛合并糖尿病患者给予他汀类药物降脂治疗可更好与冠状动脉侧支发展相连，进一步说明血脂异常与冠状动脉侧支循环形成有一定关系。李传昶等[10]发现血清HDL-C和LDL-C水平与冠状动脉侧支循环的功能相关，高水平的HDL-C患者，冠状动脉侧支循环功能好；而高水平的LDL-C患者，冠状动脉侧支循环功能差。

本研究还发现CRP可能与侧支循环的形成相关。Hein等[11]研究结果表明，CRP能影响内皮花生四烯酸(arachidonic acid,AA)对血管舒缩的调节，抑制前列环素(Prostacyclin，PGI2)合成，CRP还可降低一氧化氮(NO)产生，从而减少内皮PGI2酪氨酸硝基化，并抑制AA刺激PGI2释放入小动脉，因此，CRP能促进血管内皮功能障碍和参与冠状动脉疾病的发展。CRP主要通过抑制内皮型NO的表达和生物学活性，导致内皮细胞的增殖受阻，减缓血管再生，抑制冠状动脉侧支循环形成，因而CRP升高与侧支循环形成受损有关。Ayhan等[12]研究发现，在血液学参数中包括平均血小板体积(MPV)和中性粒细胞/淋巴细胞(N/L)，N/L和MPV与冠状动脉侧支相关，在稳定性冠心病患者中高的N/L对冠状动脉侧支的发展有显著的预测作用，因此，炎症可能抑制侧支循环的形成。

肥胖也是阻碍冠状动脉侧支循环的重要因素。本研究发现，BMI可能与冠心病患者侧支循环形成相关，BMI越高侧支循环形成越差。Tsai等[13]发现肥胖降低循环内皮祖细胞水平，损伤动脉内皮修复，抑制内皮祖细胞的能力和侧支循环的形成。Campbell等[14]发现肥胖导致左心室充盈压增加及冠状动脉微血管密度降低；非肥胖和肥胖患者的毛细血管长度、密度和扩散半径亦有差异；BMI的增加与肺毛细血管楔压(pulmonary capillary wedge pressure,PCWP)相关，较低的毛细血管长度、密度与BMI的增加相关，导致心肌代谢受损，舒张功能不全以及心力衰竭。本研究发现，侧支循环的形成与胰岛素抵抗密切相关，冠状动脉侧支生成与空腹胰岛素、HOMA-IR、HOMA-β成正相关，而与ISI成负相关，胰岛素抵抗程度越高，冠状动脉侧支生成越差。Turhan等[15]研究发现晚期缺血性心脏病患者冠状动脉侧支循环的形成发展与有无代谢综合征密切相关，合并代谢综合征的患者侧支循环形成差。Lassaletta等[16]研究结果显示，至少在短期内，胰岛素本身可以保护血管生成。因此，肥胖和胰岛素抵抗都是影响冠状动脉侧支循环发展的重要因素。

总之，冠状动脉侧支循环的形成可能与肥胖、高胆固醇血症及胰岛素抵抗等冠心病危险因素相关。如何提高冠心病危险因素的控制对慢性闭塞病变患者的预后有积极作用。

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DOI:10.3969/j.issn.1004-8812.2016.01.002

基金项目：规范化心血管疾病一级预防策略的社区推广(SHDC12012312)

通信作者：许左隽，Email：xu-zj@139.com

【中图分类号】R543.3

(收稿日期:2015-09-14)

Influence factors of formation of collateral circulation in patients with chronic occlusive coronary artery disease

FAN Li，XU Zuo-jun，GU Jun, YIN Zhao-fang, WANG Chang-qian.

DepartmentofCardiology,theNinthPeople′sHospital,ShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200011,ChinaCorrespodingauthor：XUZuo-jun，Email：xu-zj@139.com

【Abstract】ObjectiveTo study the possible influencing factors in the formation of coronary collateral circulation in patients with chronic total occlusion (CTO). MethodsPatients were enrolled having at least 1 major coronary artery angiography revealed as CTO of 144 patients. According to the Rentrop classification, patients with grade 0 and grade 1 filling were catogorized as insufficient collateral circulation group (n=72) and patients with grade 2 and grade 3 filling as collateral circulation group (n=72). Serum biomarkers and insulin-resistance by HOMA model were also studied in all patients. ResultsIn the insufficient collateral circulation, BMI,TC,ApoB, lipoprotein a, fasting insulin HOMA-IR,HOMA- beta, CRP was significantly higher than the well collateral circulation group and ApoA-Ⅰ, ISI lower than the well collateral group (all P<0.05). Bivariate correlation alaysis showed. Rentrop score, BMI,TC,ApoB, lipoprotein a, fasting insulin, HOMA-IR,HOMA- beta and CRP are positively correlated to the formation of collateral circulation (P<0.05); ApoA-Ⅰ and ISI were negatively correlated (P<0.05). Logistic regression analysis after calibration with weight, ApoA-Ⅰ and HOMA-beta factors, lipoprotein a (OR 7.575,P=0.009), TC (OR 2.154,P=0.001) were found to be the independent factors of coronary collateral circulation formation. ConclusionsTC, lipoprotein a, obesity, CRP, and HOMA-IR are correlated with the formation of coronary collateral circulation and may predict formation of collateral circulation in patients with CTO.

【Key words】Coronary chronic total occlusion;Coronary collateral circulation;HOMA-IR