川芎嗪注射液在体外循环心脏手术中应用的Meta分析

马　敬，忻元峰，李铁岩，郭建华，周　莹，丁　婷，戚晟雯

1.同济大学附属东方医院外科监护室(上海 200123)2.同济大学附属东方医院心外科(上海 200123)



川芎嗪注射液在体外循环心脏手术中应用的Meta分析

马敬1，忻元峰2*，李铁岩2，郭建华1，周莹1，丁婷1，戚晟雯1

1.同济大学附属东方医院外科监护室(上海 200123)2.同济大学附属东方医院心外科(上海 200123)

目的评价中药川芎嗪注射液，在体外循环心脏手术中心肌、肺和脑细胞保护作用。方法制定原始文献的纳入标准及检索策略，计算机检索中国期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、维普中文科技期刊全文数据库与万方医学数据库，提取有关体外循环心脏手术病例资料中，试验组干预措施为川芎嗪注射液的随机对照研究(RCT)文献，评价纳入研究的文献质量，并提取有效数据后采用RevMan5.3软件进行Meta分析。结果纳入研究的17篇文献，共计547例符合纳入标准。Meta分析结果显示：川芎嗪组与对照组比较，自动复跳率川芎嗪组为68/87(78.16%)，对照组为44/87(50.57%)。OR值及其95%CI为4.22(2.03～8.76)，P=0.000 1；呼吸指数(RI)加权均数差(MD)值-0.18(-0.23～-0.14)，P<0.000 01；氧合指数(OI)加权均数差(MD)值53.05(42.86～63.23)，P<0.000 01；简易智力状态测试(MMSE)测试结果加权均数差(MD)值1.42(0.15～2.68)，P=0.03；血肌酸磷酸激酶(CK)检测结果加权均数差(MD)值-332.07(-446.28～-317.86)，P<0.000 01；丙二醛(MDA)检测结果加权均数差(MD)值-1.49(-2.31～-0.67)，P=0.000 4。结论川芎嗪注射液在体外循环心脏手术中应用，其心肌、肺和脑组织功能保护作用功效优于单纯常规方法。

川芎嗪;体外循环;心脏手术;meta分析

【Abstract】ObjectiveToevaluatetheeffectofTetramethylpyrazine(TMP)forthemyocardium,lungandbraininheartoperationforCardiopulmonaryBypass(CPB).MethodsThestandardsandpoliciesoftheliteratureretrievalweredeveloped.WesearchedtheliteraturesofpatientswhosufferedheartoperationforCPBinthedatabase,suchasCNKI,theChineseBiomedicalLiteratureDatabase,theChinaScienceandTechnologyJournalDatabaseandWanfanMedOnline.ThetestgroupcontainedtheliteratureswhichinvolvedTMPinterventioninrandomizedcontrolledtrial(RCT).Aftertheevaluationoftheliteratures,thevaliddatawasextractedandanalyzedbysoftwareRevMan5.3.Results17literatureswereacceptedincluding547patientswhometthestandard.ThetestgroupwasinvolvedintheTMPintervention.Thetestresultswereshownintheweightedmeandifference.TheresultsofMeta-analysiswereshownasfollow:Theautomaticresuscitationwas68/87(78.16%),comparingwiththecontrastgroupwhichhadtheresult44/87(50.57%) (P<0.01).TheORand95%CIwas4.22 (2.03～8.76).Therespiratorindex(RI)was-0.18 (-0.23～-0.14) (P<0.01).Theoxygenationindex(OI)was-332.07 (-446.28～-317.86) (P<0.01).TheMini-MentalStateExam(MMSE)was1.42 (0.15～2.68) (P<0.05).TheMalondialdehyde(MDA)was-1.49 (-2.31～-0.67) (P<0.01).Alltheresultshadthestatisticalsignificance.ConclusionDuringtheheartoperationforCPB,theTMPperformedbetterprotectionofthemyocardium,lungandbrainthantheroutinemethod.

【Keywords】TMP;CPB;HeartOperation;Meta-Analysis

川芎嗪(Tetramethylpyrazine，TMP)是中药川芎提取分离出的生物碱单体，对其药理作用的研究史已有数十年[1]，近年来临床和动物实验已经证实，TMP对心、肺、脑等组织的缺血再灌注损伤有保护作用[2-4]。体外循环(CPB)心内直视手术是标准的缺血再灌注损伤过程，TMP作为缺血再灌注损伤保护剂，已在体外循环手术中应用[5]。本文采用Meta分析的方法，对TMP注射液在心脏手术中应用的资料进行合并分析，以评价其在体外循环手术中对心肺脑等器官的保护作用。

1　资料与方法

1.1资料检索文献检索以“川芎嗪”、“体外循环”和“心脏手术”为主题词，计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、维普中文科技期刊全文数据库(VIP)与万方医学数据库(Wanfang)所有相关文献。检索时间截止到2016年2月。

1.2纳入和排除标准纳入文献为公开发表的体外循环心内直视手术病例的随机对照研究(RCT)，试验组干预措施为术中使用TMP注射液，用法包括静脉注射、加入预充液和加入停搏液；结局指标检测结果以计数量表的量化性质反映，纳入分析的结局指标有心脏自动复跳率、呼吸指数(RI)、氧合指数(OI)、简易智力状态测试(MMSE)和血肌酸磷酸激酶(CK)、丙二醛(MDA)。排除文献为试验组干预措施为在TMP同时应用其他中西医制剂；试验组因TMP过敏或不耐受等因素未能完成治疗。

1.3资料提取对各数据库检索结果分别以PDF格式下载，去除重复文献，通过阅读文题和摘要，按纳入与排除标准，排除无明显相关性的文献。纳入文献由两名作者分别按照如下流程提取资料：针对每一原始研究，阅读文献全文，提取并记录研究名称、第一作者、首次发表时间、报告病例例数；并分别提取记录各研究试验组和对照组心脏自动复跳率、RI、OI、MMSE以及CK和MDA各项的具体数值。

1.4文献质量评价采用Jadad[6]质量评价量表：①随机：共2分，描述为随机得1分，有合适的随机分配方法得2分；②双盲：共2分，描述为双盲得1分，有合适的双盲实现方法得2分；③退出和失访：共1分，说明有无参加者退出得1分。0～2分为低质量文献，3～5分为高质量文献。

由马敬和忻元峰2位评价员按照上述标准独立检索、纳入和评价。所有分歧通过讨论解决，必要时交由第三方郭建华仲裁。

1.5统计学处理采用Cochrane国际协作网提供的RevMan5.3软件进行Meta分析。连续性变量采用加权均数差(WMD)、二分类变量采用优势比(OR)及其95%可信区间(CI)对结果进行描述。对纳入的研究进行同质性检验，若P≥0.05，I2≤50%，说明各研究间具有统计学同质性，采用固定效应模型；若P<0.05，I2>50%，说明各研究间不具有同质性，对其异质性来源进行分析，若无法解决或无法判定异质性来源，则采用随机效应模型，在必要时采用敏感性分析判断结果的稳定性，无法合并的指标则采用描述性分析，绘出Meta分析森林图，并绘制漏斗图检验是否存在发表偏倚，必要时通过计算失安全系数来评价本研究所获得结论的稳定性。以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1纳入研究资料结果计算机初检获得139篇中文文献，按照文献纳入和排除标准，依次去除重复文献62篇、排除全文资料不全文献6篇、排除不合格文献54篇(其中综述性文献13篇、试验组干预措施不合要求14篇，结局指标不合要求18篇、统计学不合要求5篇和其他不合要求4篇)后，最终纳入研究的共17篇文献[7-23]，共报道547例，其中川芎嗪用药组273例，对照组274例。见表1。

2.2资料分析

2.2.1两组自动复跳率的比较5篇文献报道了自动复跳率，川芎嗪组为68/87(78.16%)，对照组为44/87(50.57%)。各研究之间的同质性检验结果P=0.68,I2=0%,表明5个RCT具同质性，采用固定效应模型分析，综合检验结果总效应Z=3.86，OR值及其95%CI为4.22(2.03～8.76)，P=0.000 1，见图1。

表1　纳入研究17篇RCT文献的资料

图1　川芎嗪组与对照组自动复跳率Meta分析森林图

2.2.2两组呼吸指数(RI)比较5篇文献均报道了RI，各研究之间的同质性检验结果P=0.14,I2=43%,表明5篇文献具同质性，采用固定效应模型分析，综合检验结果：Z=7.89，加权均数差(MD)值-0.18(-0.23～-0.14)，P<0.000 01，见图2。

图2　川芎嗪组与对照组呼吸指数(RI)Meta分析森林图

2.2.3两组氧合指数(OI)比较4篇文献报道了OI，各研究之间的同质性检验结果P=0.35,I2=10%,表明4篇文献具同质性，采用固定效应模型分析，综合检验结果：Z=10.20，加权均数差(MD)值53.05(42.86～63.23)，P<0.000 01，见图3。

图3　川芎嗪组与对照组氧合指数(OI)Meta分析森林图

2.2.4两组MMSE测试结果比较2篇文献报道了MMSE测试结果，各研究之间的同质性检验结果P=0.71,I2=0,表明2篇文献具同质性，采用固定效应模型分析，综合检验结果：Z=2.19，加权均数差(MD)值1.42(0.15～2.68)，P=0.03，见图4。

图4　川芎嗪组与对照组MMSE测试结果Meta分析森林图

2.2.5两组CK检测结果的比较5篇文献报道了CK检测结果，各研究之间的同质性检验结果P=0.82,I2=0,表明5篇文献具同质性，采用固定效应模型分析，综合检验结果：Z=11.66，加权均数差(MD)值-332.07(-446.28～-317.86)，P<0.000 01，见图5。

图5　川芎嗪组与对照组CK检测结果Meta分析森林图

2.2.6两组MDA检测结果的比较6篇文献报道了MDA检测结果，各研究之间的同质性检验结果P=0.03,I2=61%,表明6篇文献不具同质性，采用随机效应模型分析，综合检验结果：Z=3.56，加权均数差(MD)值-1.49(-2.31～-0.67)，P=0.000 4，见图6。

图6　川芎嗪组与对照组MDA检测结果Meta分析森林图

2.3文献质量所纳入的17篇文献均系随机抽取分组进行对照研究，但仅提及随机分组，未交待随机分组的具体方法,没有说明是否使用了盲法，这些随机对照研究的方法学质量偏低。

对纳入研究的各结局指标绘制漏斗图,可见多数指标的漏斗图两边分布基本对称，认为无明显发表偏倚，见图7。

图7　纳入研究17篇文献结局指标漏斗图

3　讨论

CPB过程中,因血液异物损伤及缺血再灌注损伤等因素，通过炎性细胞因子及氧自由基等促发急性炎性反应，致使多个器官功能受损，其中以心肌、肺及脑组织最为重要，从而影响手术的预后。TMP的药理作用，20多年前已有众多研究论述，近年来的循证医学也多有证实[24-27]，概括有：1.TMP可以通过调节微血管的结构和功能，改善微循环障碍，从而在缺血再灌注损伤过程中，起到保护重要器官作用；2.TMP具有抗氧化、清除氧自由基及抑制炎性细胞因子等作用，可以广泛地抑制急性炎症反应；3.TMP可以透过血脑屏障，有效地减轻缺血再灌注所致的脑损伤。综上所述，理论上TMP对上述体外循环所致的多器官损伤有保护作用，同时动物实验也得以证实[28-29]。总结本组17篇随机对照研究结果，支持TMP在体外循环手术中应用有心肺脑保护作用的结论[7-23]。

本研究结果显示：TMP组与对照组的比较，4项临床指标自动复跳率、RI和OI、MMSE分别提示心肌、肺和脑功能状态，尤其是MMSE测试结果的优劣是关系到护理安全的关键所在，并可明显的降低二次并发症的发生率[30]；两项血液生化检测指标CK和MDA，是反映组织缺血再灌注损伤的重要指标，在体外循环病例中判断心肺损伤意义甚重[31-34]。综合分析结果表明，TMP注射液在体外循环心脏手术中应用，其心肌、肺和脑功能保护作用效果，显著优于对照组。文献中未见有TMP副作用的报道，可见该疗法有一定的推广价值。

本Meta分析不足之处有二，①纳入研究方法学质量不高，纳入的17篇文献虽然纳入文献均提及采用了双盲随机对照的方法，但具体方法线路欠清晰，这也是大多国内临床研究报道的共同局限性；②17篇文献中川芎嗪的用药途径、用药量以及用药时间多不一致，影响了本研究的质量。因此在本Meta分析的结果推广时，要考虑到这个因素，尚需更多和更高质量的研究进一步证实。

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责任编辑：牟冬生

TheMetaAnalysisoftheApplicationofTetramethylpyrazineinHeartOperationforCardiopulmonaryBypass

MaJing1,XinYuanfeng2*,LiTieyan2,GuoJianhua1，ZhouYing1,DingTing1,QiChengwen1

(1.SurgicalCareUnit，ShanghaiEastHospitalAffiliatedtoTongjiUniversity，Shanghai200123，China;2.CardialSurgeryDepartment，ShanghaiEastHospitalAffiliatedtoTongjiUniversity，Shanghai200123,China)

马敬(1964- )，男，主任医师，研究方向：重症医学；*

忻元峰，副主任医师，医学博士，，研究方向：心外科，心肌保护。

R654.2

A

1008-8164(2016)02-0022-05

2016-03-08