老鹳草素药理研究进展

李倩 买吾拉江?阿不都热衣木 徐芳 宋敏 赵军 吉腾飞

摘要：多酚类化合物老鹳草素广泛分布于老鹳草、叶下珠和睡莲花等植物中，具有抗氧化、抗辐射、抗肿瘤和抗病毒等多种药理作用。本文综述了近年来老鹳草素在药理方面的国内外研究进展，以期为其进一步开发提供依据。

关键词：老鹳草素；药理作用；作用机制；综述

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.08.034

中图分类号：R285.5 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2016）08-0125-04

老鹳草素（Geraniin）是老鹳草、叶下珠、睡莲花等药用植物中的主要活性成分，具有抗氧化、抗肿瘤、抗病毒及抗辐射等多种生物活性[1-3]。老鹳草素为淡黄色柱状结晶，属于可水解鞣质中的鞣花鞣质，其分子式为C41H28O27，易溶于水及甲醇、乙醇等极性大的有机溶媒[4-5]。兹就近年老鹳草素的药理作用研究进行综述，以期为进一步研究开发提供依据。

1 药理研究

1.1 抗氧化和抗炎

老鹳草素具有显著的1，1-二苯基-2-三硝基苯肼自由基（DPPH·）、羟基自由基（OH·）、超氧自由基（O2-·）和一氧化氮自由基（NO·）清除能力，且活性高于柯

里拉京和没食子酸[6-7]。研究还显示其较强的过氧化氢自由基清除能力，并具有较好的细胞保护作用，对过氧乙酸盐和过氧化氢自由基诱导的细胞凋亡有抑制作用[8]。此外，老鹳草素能抑制腺苷二磷酸（ADP）和抗坏血酸诱发的线粒体脂质过氧化作用，同时也能抑制ADP和还原型辅酶Ⅱ诱发的微粒体脂质过氧化作用，并能降低血清胆固醇及天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶水平，发挥肝脏的保护作用；进一步研究显示其降解产物也具有抑制脂质过氧化及抗肝损伤的作用[9]。Londhe等[10]研究发现，叶下珠老鹳草素对酒精诱导的小鼠肝细胞毒性有抑制作用，其机制是通过抗氧化作用减少生物大分子的氧化性损伤及调节凋亡基因Bax/Bcl-2的表达而发挥药效。研究显示，富含老鹳草素的老鹳草口服液对慢性乙型肝炎有较好的治疗作用[11]。Nakanishi等[12]进一步研究发现，老鹤草中老鹳草素保肝作用的可能机制是通过抑制药物代谢酶而抑制自由基的产生、降低胆固醇以及恢复肝细胞内过氧化物歧化酶（SOD）水平等。

1.2 抗辐射

γ辐射可导致DNA损伤，增殖干细胞和外周免疫细胞的凋亡，继而导致肠隐窝组织和淋巴系统的破坏。通过抑制γ辐射诱导的DNA损伤和细胞凋亡，老鹳草素可使损伤小鼠脾细胞和空肠黏膜细胞的功能得到恢复。其机制是通过促进细胞增殖、改善DNA损伤、减少细胞色素p53和凋亡蛋白Bax表达水平以及增加抗凋亡基因Bcl-2水平而发挥作用[13]。此外，老鹳草素还能显著降低γ-辐射诱导的细胞内活性氧水平，恢复被γ-辐射降低的SOD和过氧化氢酶的活性，即老鹳草素可通过提高抗氧化酶活性和减弱细胞损伤来防治细胞对抗辐射诱导的氧化应激[14]。此外，老鹳草素还能有效抑制线粒体脂质过氧化和蛋白质氧化，并可抑制γ辐射诱导的pBR322质粒DNA单链断裂[15]。

1.3 抗病毒

人类肠道病毒（Ev71）感染可引起6岁以下儿童患手足口病。有学者研究了老鹳草素在体内和体外抗Ev71的效果，表明老鹳草素能有效抑制横纹肌肉瘤细胞内Ev71病毒的复制。此外，服用老鹳草素后，Ev71感染小鼠的临床症状得到缓解，病毒在肌肉组织中的复制得到抑制，且小鼠死亡率明显降低[16]。从野老鹳草、天竺葵等植物中分离得到的老鹳草素，可显著抑制乙肝表面抗原和乙肝病毒e抗原的分泌[17-18]。从叶下珠提取的老鹳草素能显著抑制单纯疱疹病毒（HSV-1和HSV-2）的感染，且抗病毒浓度对宿主细胞无毒性作用[19]。此外，老鹳草素还是有效的抗人类免疫缺陷病毒的活性物质[20]。

1.4 抗骨质疏松

老鹳草素对维甲酸致大鼠骨质疏松症有对抗作用。与模型组比较，老鹳草素组的卵巢指数高，骨钙增高，骨小梁较密集，骨小梁间隙面积小，骨小梁表面积大；老鹳草素在降低血清碱性磷酸酶同时，升高血清钙水平，并呈浓度依赖性减少体外培养的抗酒石酸酸性磷酸酶染色阳性的成熟破骨细胞数目[21]。进一步研究发现，老鹳草素抗骨质疏松症作用的机制可能与老鹳草素明显抑制体外培养破骨细胞的生成、下调破骨细胞中碳酸酐酶Ⅱ蛋白的表达有关[22]。此外，老鹳草素还可在体外明显抑制破骨细胞的骨吸收功能，其机制很可能与基质金属蛋白酶-9和mRNA蛋白表达下调密切相关[23]。HE B等[24]从体外实验结果发现，老鹳草素能减少培养中成熟破骨细胞和预破骨细胞的数量，降低了破骨细胞融合指数和有效抑制吸收区和吸收坑。磨损颗粒诱导的破骨细胞生成及骨质溶解可导致广泛骨质侵蚀，继而引起假体失效。老鹳草素可抑制破骨细胞分化因子诱导的破骨细胞生成，并呈剂量浓度依赖关系，其机制是通过抑制破骨细胞分化因子诱导的核因子-κB（NF-κB）和细胞外调节蛋白激酶信号传导途径和抑制破骨细胞转录因子NFATc1和c-Fos基因表达而损伤破骨细胞的分化。老鹳草素体外实验显示抑制了破骨细胞的分化，而体内实验则抑制了Ti粒子诱导的骨质溶解。表明老鹳草素是治疗磨损颗粒导致假体失效的潜在化合物[25]。

1.5 抗肿瘤

老鹳草素能显著抑制人肺癌细胞A549增殖，并呈时间剂量依赖关系，其机制是该化合物能阻滞细胞循环S相，诱导活性氧堆积，增加线粒体膜电位受损细胞数量[26]。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）在肿瘤形成过程发挥重要作用。天然多酚类成分对细胞TNF-α释放有较好抑制作用，柯里拉京、老鹳草素和表儿茶素没食子酸IC50值分别为76、43、26 mmol/L[27]。此外，在两阶段小鼠皮肤肿瘤形成试验中，老鹳草素能够抑制冈田酸刺激肿瘤的形成[28]。

有报道，利用脂多糖诱导的小鼠巨噬细胞RAW264.7，研究了多酚类化合物对NF-κB活性的抑制作用。结果老鹳草素能阻断质蛋白NF-κB磷酸化，抑制NF-κB活性，抑制活化的巨噬细胞中诱导型一氧化氮合成酶的增加。说明老鹳草素可通过蛋白激酶活性的抑制，阻滞NF-κB的活性而发挥抗炎和癌症预防作用[29]。老鹳草素诱导的调亡与黏附斑激酶（FAK）表达密切相关，其机制是通过影响caspase-3对FAK调节而引发肿瘤细胞凋亡。免疫印迹分析结果显示，老鹳草素可诱导细胞凋亡和Fas配体蛋白表达、caspase-8活化、Bid基因清除及线粒体中细胞色素c释放。通过溶蛋白性裂解，老鹳草素以时间和剂量依赖的方式，可诱导caspase-3活性[30]。老鹳草素诱导的细胞凋亡是该化合物肿瘤化学预防的重要机制。除正常细胞，分子伴侣热休克蛋白90（Hsp90）键合了大量能促进癌细胞生长或生存的受体蛋白。老鹳草素对Hsp90α有较好的键合能力，能显著抑制Hsp90α ATP酶活性，其抑制效果接近于坦螺旋霉素（17AAG）。此外，老鹳草素还能抑制HeLa细胞的活力，引起细胞循环G2/M相的停滞。不同剂量的老鹳草素使受体蛋白c-Raf、pAk和表皮生长因子受体表达水平强烈衰减。同时，老鹳草素对正常细胞不会产生明显的细胞毒性[31]。

1.6 其他

老鹳草素还具有降血压[32-33]、镇痛[34]、保护胃黏膜[35-36]和促进伤口愈合[37]等作用。研究显示，老鹳草素对皮肤成纤维细胞和角质细胞的刺激活性，可引起细胞增殖增强、形成屏障和胞外基质蛋白形成。5～10 μmol/L老鹳草素刺激皮肤成纤维细胞合成胶原蛋白，105 μmol/L老鹳草素显著刺激角质细胞分化。说明富含老鹳草素的提取物可促进皮肤伤口愈合[38]。此外，G.thunbergii乙酸乙酯部位中的老鹳草素对β分泌酶表现出显著的抑制活性[39]。

2 小结

老鹳草素是老鹳草、叶下珠等传统民族药的主要有效成分之一，具有多种药理作用，在临床治疗上具有广阔的应用前景。然而，目前在老鹳草素的毒理学及质量控制稳定性研究方面文献报道较少，今后应该加强相关方面研究，以充分挖掘该化合物潜在的药用价值。

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