干细胞移植在肌腱损伤治疗中的应用

杨金娟，关伟军，刘英杰， 林家仕， 黄伟平



干细胞移植在肌腱损伤治疗中的应用

杨金娟1,3，关伟军3，刘英杰2， 林家仕2， 黄伟平2

肌腱损伤是体育运动和日常生活中常见的伤病类型，运动性肌腱损伤主要包括肌腱过度劳损性损伤导致的慢性肌腱病和大负荷强度作用于肌腱导致的肌腱部分撕裂或完全断裂，常反复发作且难以治愈。干细胞对于促进机体损伤的修复具有重要的作用，是运动医学、再生医学和临床医学研究的热点。综述归纳了体育运动中常见的肌腱损伤的研究现状，指出了干细胞研究的发展及其在再生医学和运动医学中的应用，在此基础上对以干细胞为基础的细胞移植疗法促进损伤肌腱修复进行展望。

肌腱损伤；肌腱病；干细胞移植；细胞疗法

前言

随着世界人口老龄化及人均寿命普遍增加，以及参加体育运动的人数增多，运动损伤的发病率逐年提高，据估计有超过25%的成人患有运动性疾病[1]，其中，全世界每年有超过3 000万人患有肌腱及肌腱结合部位损伤，导致卫生保健系统的财政压力和医疗压力明显增大[5]。肌腱损伤作为体育运动和日常生活中常见的疾病之一，发病率高，且愈合缓慢，影响人们的正常生活，尤其影响运动员机能水平和运动能力的发挥，成为临床医学和运动医学的主要研究问题。一般认为，肌腱急性损伤好发于急性剧烈运动中，90%与体育运动相关的肌腱损伤主要发生在运动员肢体急速加速、减速、着地或变换方向的过程中[37]。此外，除了急性创伤性肌腱撕裂或完全断裂及慢性肌腱病，其他一些代谢性疾病如糖尿病等也能影响到肌腱的生理功能，引发肌腱功能障碍和重大疾病的发生[38]。

干细胞是一类具有自我更新、高度增殖和多潜能分化特性的非成熟细胞，不仅在个体正常发育过程中具有重要的作用，在组织损伤的病理条件下也具有重要作用。以干细胞为基础的细胞疗法越来越成为再生医学、运动医学和临床医学研究的热点和前沿。本综述主要对肌腱病的病理机制、治疗手段等进行概述，总结了几种不同来源干细胞对损伤肌腱修复的影响，旨在探讨干细胞移植疗法对促进受损肌腱修复的作用。

1 肌腱损伤的研究现状

肌腱是具有一定弹性的致密结缔组织，抗牵拉能力强，其主要机械功能是将肌肉收缩产生的力传递到骨骼，保持关节稳定或引起肢体活动。体育运动中常见的肌腱损伤有过度使用性肌腱功能退变和大负荷强度导致的肌腱撕裂伤两种[13]：过度使用性肌腱损伤，即慢性肌腱病，是运动相关肌腱损伤的常见伤病类型，由于发病过程中缺乏明显的炎症反应和亚临床症状，常导致肌腱组织微损伤的积累，使肌腱退变、机械性能下降、活动受限；运动性肌腱损伤常见于运动员在运动训练过程中运动强度或训练模式的突然变化，如大强度负荷作用下，肢体急速变速、降速或改变方向等动作过程中，肌腱部分撕裂或完全断裂，引发肌腱急性创伤。此外，过度使用性肌腱损伤在损伤长期积累导致肌腱功能退变、机械性能下降时，也会导致机体在小负荷运动过程中肌腱撕裂或断裂的发生。

1.1 肌腱损伤的病理过程

一般认为，运动性肌腱损伤主要由于重复性次极大负荷作用于组织，造成肌腱微损伤积累所引起的一系列综合征，表现急性、亚急性和慢性的肌腱及腱周疼痛，关节活动受限、功能障碍和影像学改变。肌腱病发病一般经历一个连续的病理过程：早期肌腱组织对运动刺激适应失败、随后的增生性反应阶段，修复失败导致肌腱退化变性、潜在的不可逆的损伤阶段；肌腱微损伤的积累削弱了胶原蛋白交联和非肌腱基质的功能，破坏了肌腱的大血管和毛细血管[15]，随后肌腱缺氧、营养和能量代谢受损易导致肌腱部分撕裂或完全横断[5,18]。研究表明，肌腱损伤后其修复过程缓慢，且自然修复往往导致纤维粘连和疤痕形成，受损肌腱得不到彻底的功能性修复[14]，严重影响患者的正常生活，尤其影响运动员运动训练的正常进行和技术水平的发挥。体育运动和日常生活中常见的疾病，如跟腱炎、髌腱炎、腱鞘炎、腱鞘囊肿、网球肘、肌腱急性撕裂或部分断裂等都与肌腱病变有关。

1.2 肌腱损伤发病机制概述及病理学特征

之前研究普遍认为，炎症细胞因子是肌腱病发病的潜在致病因素[7]，随着对肌腱组织病理生理学的深入研究，研究者发现，病变组织中并没有明显的炎性细胞反应的生物化学和组织学证据[20,36]，但近来又有相关研究重新提出肌腱病和炎症反应有关的观点[8,21,32]。也有观点认为，肌腱干细胞错误分化成多变软骨和异位骨，导致细胞外基质减少，胶原纤维弹性下降，肌腱机械性能变弱，是导致慢性肌腱病发病的主要原因[33]。肌腱外源性修复伴随大量组织胶原蛋白沉积，Ⅲ型胶原纤维凝聚，同时非胶原大分子的出现和不规则排列等，导致纤维粘连和疤痕组织。疤痕组织降低了肌腱的整体机械性能，导致日后再次发生肌腱断裂的概率增大。肌腱发病是由于肌腱内血液供应减少，导致肌腱修复效果差，修复后胶原纤维力学性能下降，在高负荷压力下最终导致肌腱功能障碍，甚至发生肌腱自发性断裂导致残疾；其形成原因是年龄、性别、体重、肌腱的温度、系统性疾病、肌肉力量、柔韧性、之前发生损伤的程度和恢复情况、受损部位血液供应以及药物的使用等内因、外因和环境因素的综合，这些都可以引起肌腱受损和退化。1.3 运动性肌腱损伤的治疗

肌腱组织血管化不足，主要利用无氧代谢系统供能，导致肌腱的自我修复能力差，损伤后肌腱的再生和修复过程非常缓慢，愈合程度差，肌腱的功能和机械性能明显下降，再次发生损伤的概率也加大[40]。由于当前对运动性肌腱损伤发病机理并不完全清楚，肌腱损伤的治疗往往针对症状，治疗方法主要有外科手术治疗和保守治疗两种，保守治疗的优点在于避免了术后伤口并发症，缺点是易导致肌腱相关肌肉不同程度的萎缩，且受损肌腱再次发生断裂的概率较大[39]。手术治疗肌腱损伤后机体能够早动员，有利于尽早恢复，但外科手术治疗也有一定的失败率，且术后伤口愈合和炎症反应导致的伤口处皮肤坏死、感染、血肿等术后并发症发病率较高[41]，一般作为患者保守治疗超过6个月且疗效欠佳的备选手段。由于肌腱损伤基本机制尚未完全了解，肌腱损伤的预防和治疗的有效性欠佳，随着对干细胞研究的深入，以干细胞为基础的再生疗法成为再生医学和临床医学研究的热点，以干细胞技术为基础的细胞治疗成为未来最具潜力的疗法。

2 干细胞及其研究背景

干细胞具有很强的自我更新能力，在一定条件下能够分化成多种细胞。现代医学意义上的干细胞研究起源于20世纪50～60年代。1957年Niemann尝试将正常人的骨髓移植到患者体内，用以治疗造血功能障碍；进入20世纪80年代，科学家在小鼠胚胎干细胞研究方面取得突破，人们可以在体外无限制培养小鼠胚胎干细胞；20世纪末，干细胞成为生物医学领域以及运动医学领域研究的热点，研究者开始广泛地研究人的胚胎干细胞及各种组织的成体干细胞。1998年美国科学家成功在体外培养了人的胚胎干细胞，实现人类胚胎干细胞的体外增殖，掀起了继人类基因组计划之后的又一次生物医学革命；2004年，Hartman等报道了首例间充质干细胞(Mesenchymal Stem Cells,MSCs)移植治疗移植物抗宿主病(Graft versus host disease，GVHD)获得了成功[31]。近来研究表明，多数的干细胞包括成体干细胞能够分化成软骨细胞、成骨细胞、肌细胞、神经细胞、脂肪细胞等不同胚层来源的细胞[12]。在临床医学、再生医学和运动医学领域，造血干细胞、MSCs等作为新的医疗手段，被广泛应用到血液病、免疫系统疾病、恶性肿瘤等疾病治疗的研究[42]。干细胞技术通过干细胞移植、组织分化促进机体创伤修复，改变了传统医学对损伤性或坏死性疾病的治疗手段，推动了医学发展的进程。

3 干细胞疗法治疗肌腱损伤研究现状

肌腱损伤的治疗主要针对症状，且治疗效果欠佳。随着干细胞研究的深入和组织工程技术的发展，不同来源的干细胞被用来研究损伤肌腱的再生和修复。以干细胞为基础的细胞移植疗法是相对手术治疗肌腱损伤相对较好的选择，不仅避免了外科手术和肌腱缝合可能引发的并发症的危险，而且有利于肌腱细胞维持原肌腱构架和肌腱的机械性能，为解决运动性肌腱损伤修复提供了条件[41]。随着对细胞介导的肌腱损伤治疗的研究，不同来源的细胞被用来研究肌腱损伤的治疗，这些细胞主要有MSCs、肌腱来源干细胞(tendon-derived stem cells,TDSCs)、脂肪来源干细胞等其他干细胞。

3.1 间充质干细胞治疗肌腱损伤研究现状

MSCs因其具有多向分化潜能、造血支持和促进干细胞植入、免疫调控和自我复制等特点，被认为是较理想的促进肌腱再生的细胞来源。MSCs 来源广泛，现已从骨髓、肌肉、滑膜等多种结缔组织中分离培养得到[3]。早在2003年，徐青镭等就开始将体外分离培养的兔骨髓间充质干细胞经生长因子和转化生长因子刺激后，在分子水平上研究MSCs对软骨损伤的治疗。随后，研究者逐步开展了MSCs治疗肌腱损伤修复的研究[6,25,35]。MSCs能够再生结缔组织，其作用机制是MSCs能够分泌各种可溶性自分泌和旁分泌的生长因子，这些生长因子能够募集更多的MSCs聚集到损伤部位，促进损伤位点细胞的有丝分裂，诱导血管生成，促进细胞生长，减少细胞凋亡，促进内源性结缔组织细胞的扩散[19]。MSCs可以被直接应用到损伤位点或通过一定的基质载体移植到损伤部位，肌腱修复过程中MSCs对于损伤肌腱的再生功能已经在多种动物模型上加以研究，Chen X[4]等人是第一个通过在体外分化MSCs形成腱细胞实现肌腱再生，该研究发现，人胚胎来源的MSCs具有更好的生物和机械特性，不仅在肌腱损伤位点保持活性，而且能够分泌人类胚胎肌腱特有机制成分和分化因子，激活肌腱内源性再生。在将人类多能的MSCs植入诱导的跟腱损伤模型中发现[11]，损伤部位形成了新的血管和组织，但同时肌腱的硬度增加；研究发现，骨髓来源MSCs治疗肌腱损伤会导致异常骨组织生成[26]，且骨髓来源MSCs治疗肌腱损伤仅在治疗结束一段时间能够提高肌腱机械性能[17]。此外，Mazzocca[27]等人成功将人肱骨近端来源的MSCs应用到骨腱结合部位损伤的修复中。Gulotta[10]等人通过病理对照研究发现，在肩袖损伤模型中，MSCs单独治疗肌腱损伤时由于缺乏适当的诱导移植细胞分化的细胞信号或分子信号，不能有效促进肌腱损伤的修复。细胞疗法促进损伤组织再生需要特定诱导因子或生物信号分子驱动损伤肌腱再生愈合过程[9]，如研究者成功通过胰岛素诱导骨间充质干细胞向类肌腱细胞分化[28]。临床研究证明了MSCs在临床应用的安全性问题，并将其视为一种安全的、和其他生物学方法相比有替代潜能的能提高肌腱修复能力的治疗手段。

3.2 肌腱来源干细胞治疗肌腱损伤研究现状

近年来，研究人员对TDSCs的研究也随之展开。2003年，研究者首次从小鼠肌腱中分离出具有多项分化潜能的干细胞，发现该细胞具有和MSCs相似的特性[34]。2007年，研究者Bi[2]分别从人腘绳肌腱和小鼠髌腱分离提取了具有克隆形成能力、自我更新及多向分化潜能等干细胞普遍特性的细胞群，这些细胞不仅具有干细胞的特性，而且高表达肌腱细胞相关蛋白和基因，将其命名为肌腱干细胞。随后，不同物种(包括人、大鼠、小鼠、兔、马)的不同部位(髌腱、屈肌腱、跟腱、二头肌长头肌腱、冈上肌腱)TDSCs被从肌腱组织中分离出来，这些细胞被用来进行肌腱修复和肌腱病理生理学的相关研究[16,24,43]，中国香港地区研究者[30]从小鼠肌腱中分离出的TDSCs在外源性PGE2的作用下异常分化，于是有学者提出了TDSCs异常分化可能是肌腱病的发病基础。TDSCs是寻求恢复受损肌腱正常结构和功能的有效的细胞干预，表现出克隆形成能力和多向分化的潜能，同时肌腱和组织工程肌腱基质复合物能够促进体外类肌腱组织的形成[44]。相关肌腱损伤动物模型通过病变部位直接注射TDSCs或移植组织工程支架证明了TDSCs的再生潜能，同时也指出了其在修复中的局限性：细胞增值缓慢，去分化或者脱分化、细胞变异、肌腱细胞胶原蛋白产生的能力弱等[22]。

3.3 其他来源干细胞治疗肌腱损伤研究现状

南加利福尼亚大学的研究者通过研究证实了牙周韧带干细胞(periodontal ligament stem cells，PDLSCs)或牙龈间充质干细胞(gingival mesenchymal stem cells,GMSCs) 在体外分化4个星期后，高表达肌腱相关标记基因，表明此类细胞具有相关肌腱细胞特性，通过进一步实验动物模型的研究，发现此类细胞移植到受损部位后，在损伤部位能够检测到类肌腱组织的再生[29]，表明上述细胞具有一定的肌腱再生能力。

脂肪来源干细胞因其增值速度快、体外扩增能力强、具有和肌腱细胞、腱鞘细胞、骨间充质干细胞相似的生长特征和组织形态特征，被用来研究其对损伤肌腱的作用。研究者通过小鼠肌腱损伤模型中移植接种脂肪来源干细胞的聚乳酸支架，检测到移植部位产生类似肌腱的组织结构，表明该细胞具有肌腱再生潜能，具有促进受损肌腱再生修复的作用[23]。

4 结论和展望

肌腱损伤的治疗方法较多，但目前还没有一种治疗方法能够使肌腱恢复到损伤前水平，每一种治疗方法都有其明显的不足。肌腱损伤发病的病理生理机制和肌腱愈合的分子机制尚未完全清楚，其治疗仍是临床医学和运动医学领域的重要难题。以干细胞技术为基础的细胞疗法不仅避免了外科手术的一些术后并发症，同时显示了更好的愈合能力，在维持原肌腱构架、重新排列胶原纤维中发挥了重要作用。但目前干细胞移植疗法治疗肌腱损伤需要解决以下几个问题：1)探究以干细胞为基础的细胞疗法是通过抗体、因子的调节，还是通过自身和组织结合为一体，形成新的功能组织；2)探究细胞注射进入体内后细胞定位和细胞生存活性问题；3)确定最有益于肌腱和韧带再生的细胞类型；4)确定细胞移植最合适的时间点；5)研究肌腱功能性修复、重建和再生，避免疤痕形成和异体免疫排斥反应等重要问题的关键；6)创建切实可行的实验动物损伤模型是研究肌腱功能性再生的基础。

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Stem Cell Transplantation Application in Injured Tendon Treatment

YANG Jin-juan1,3,GUAN Wei-jun3,LIU Ying-jie2,LIN Jia-shi2,HUANG Wei-ping2

Tendon injuries are common injuries in athletics and daily life,including tendinopathy caused by overusing and partial tear or complete rupture of tendon caused by high load,which often recur and are difficult to cure.As a focus area in sports medicine,regenerative medicine and clinical medicine’s research,stem cells plays an important role in promoting the repair of the damage of the body.This review summarizes the current situation of tendon injuries in sports,pointing out the development of research on Stem cells and the applications in regenerative medicine and sports medicine.On this basis,cell therapy based on stem cell was prospected to enhance the cure and repairment of tendon injuries.

tendoninjuries;tendinopathy;stemcelltransplantation;cell-basedtherapies

1000-677X(2016)09-0073-05

10.16469/j.css.201609011

2015-06-24；

2016-08-10

国家自然科学基金项目 (31472099)；青年科学基金项目(31401017)。

杨金娟(1993-)，女，甘肃庆阳人，在读博士研究生，主要研究方向为运动与肌腱损伤及干细胞治疗，Tel：(010)62896062，E-mail：jinjuanyang@163.com；关伟军(1966-)，男，北京人，研究员，博士研究生导师，主要研究方向为种质资源保存，Tel：(010)62896062，E-mail：weijunguan301@gmail.com，刘英杰(1957-)，男，福建厦门人，教授，硕士研究生导师，研究方向为体育保健，Tel：(0592)6180453，E-mail：lyj1957211@163.com。

1.北京体育大学，北京 100084； 2.集美大学 体育学院，福建 厦门 361021； 3.中国农业科学院 北京畜牧兽医研究所，北京 100193 1.Beijing Sport University,Beijing 100084,China;2.Jimei University,Xiamen,361021,China;3.Institute of Animal Science,Chinese Academy of Agricultural Sciences,Beijing 100193,China.

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