血液制品生产厂房设计特点

杨勇 董秀芳 邢志涛

（中国航空规划设计研究总院有限公司，北京 100120）



血液制品生产厂房设计特点

杨勇 董秀芳 邢志涛

（中国航空规划设计研究总院有限公司，北京 100120）

摘 要根据血液制品产品生产特点,结合工程实践，对血液制品生产厂房的工艺设计、工程设计等方面进行分析。

关键词血液制品；厂房；设计

血液制品的产品主要包括：人血白蛋白、免疫球蛋白和凝血因子（又称小制品）三大类产品。血液制品是采用人血浆进行多次分离纯化而得，由于个体人血液中可能携带病毒，因此在生产过程中将其检测出或灭活去除掉就极为重要。我国的2010版GMP规范和附录4，对于血液制品工程设计从原料血浆的检测、生产过程中对于病毒灭活或去除、分装等都提出了严格的要求。

本文结合我公司以往设计的多个血液制品工程，总结血液制品工程在工艺设计和工程设计方面的特殊要求。

1 产能设计

目前国际上的血液制品生产企业剩下不到20家，总的年投浆量在30 000 t，几家大企业年投浆规模在1 000 t以上，大部分能够分离出20多种产品。排名前 5 位的企业有CSL 贝林、百特、基立福、奥克特珐玛及拜耳，占据了全球血液制品市场份额的80 % ～ 85 %，行业垄断格局非常明显。我国现有血液制品企业32 家，生产规模普遍偏小，大部分企业年投浆量在100 t左右，少数企业年投血浆300～600 t左右，能够分离4～11种产品，无论从投浆量和血浆利用上均远低于国际水平[1]。

我公司设计的血液制品企业的投浆规模大概可以分为两类：其中9家工厂年设计投浆量为400～600 t，3家工厂年设计投浆量为700～1 000 t。从设计产能上到达国际水平。以前大部分企业对于凝血因子类产品在设计上考虑不够充分，仅可以考虑4～6种产品功能，近年来各公司对于凝血因子类产品的设计越来越重视，不但设计专门的凝血因子类生产功能区域，有的甚至设计专门的凝血因子类产品的生产厂房。

2 工艺生产特点

2.1 血液制品产品分析

血液制品是从原料血浆中分离纯化出来的多种特殊功能性蛋白，血浆中含有几百种蛋白，其中含量比较多的是人血白蛋白、球蛋白，其余为微量蛋白。国内目前主要生产人血白蛋白、球蛋白、凝血酶原复合物（PCC）、FVIII因子、纤维蛋白原和纤维蛋白胶等产品，随着人民生活水平的提高和这些产品临床应用的扩大，使血液制品呈现供不应求的局面[2]。

2.2 血液制品生产流程

多数血液制品生产工艺主要还是采用Cohn 6低温乙醇沉淀分离+卧式压滤法、柱层析纯化、超滤纯化、无菌分装方法，Cohn法经过几十年的发展生产技术趋于完善，成为经典的蛋白分离制作方法，柱层析纯化和超滤纯化的技术优势是能得到更安全、更纯的产品，同时能实现大规模生产，无菌分装是产品质量的安全保障。

具体生产流程从血浆融浆算起到包装完成，最多的工艺步骤有20多步，最少的也有10多步，从工程设计上可以浓缩理解为图1模式。三大类产品均涉及到病毒灭活工艺，其中白蛋白采用巴氏灭活，球蛋白采用巴氏灭活或低PH孵放灭活+纳米过滤方式，凝血因子产品生产工艺采用S/D灭活和干热两种灭活方式。

表1 血制品的分类Tab. 1 Classification of blood products

根据2010版GMP要求，灭活前后的区域需要分开设置，凝血因子产品S/D灭活属于不完全灭活，因此凝血因子产品S/D灭活后的精制和分装生产应同白蛋白和免疫球蛋白巴氏灭活后的精制和分装生产分开，此外GMP要求融浆区单独设置[3]。不同灭活程度如图1所示。不同颜色的生产工序应该严格区分在不同区域内进行。

图1 血液制品的生产工艺流程Fig.1 Manufacturing process flow chart of blood product

2.3 血液制品工艺布置

血液制品的工艺布置设计应根据GMP 要求和生产流程的需求，合理进行工艺布局，避免生产线交叉，努力做到物流流线最短。

整体布置设计：方式一，考虑为局部二层模式建设厂房。二层集中设置融浆、配液、空调等功能，一层设置为蛋白分离、人血白蛋白和球蛋白的精制、分包装、凝血因子的S/D灭活前后的制作和分装及制水站房和制冷站房等。考虑血液制品车间面积大，空调系统多，输送距离远等，因此在整体设计上考虑把空调机组放在二层，由空调机组直接对工艺区提供空调，以保证路径最短。方式二，整体二层模式建设厂房，二层集中设置融浆、配液、凝血因子的灭活前、后制作、凝血因子的分装和包装及空调机房等，一层设置为蛋白分离、人血白蛋白和球蛋白的精制、分包装及制水站房和制冷站房等。同时应考虑血浆库和生产连接的便利性。

图2 血液制品生产厂房的整体布置方式一Fig.2 Overall arrangement of blood product facility （mode 1）

图3 血液制品生产厂房的整体布置方式二Fig.3 Overall arrangement of blood product facility （mode 2）

各功能区的工艺布置：应严格按照2010版GMP规范对血液制品工艺布置的特殊要求，各功能区需要单独设置人物进出，工艺布置要求制品在病毒灭活前与病毒灭活后的房间严格分开，空气净化应分别设计[3]。由于凝血因子类产品的S/D 灭活为不完全灭活，其产品在S/D 灭活前后生产工序彻底分开外要求S/D灭活后精制区域及分装生产线设置为单独区域。

按照血液制品的生产流程可以将血液制品的生产过程划分为：融浆生产区、蛋白分离区、人白和球白精制生产区、球白的灭活后精制区、人白和球白分装区、凝血因子S/D灭活前制作区、凝血因子S/D灭活后制作区、凝血因子分装区、集中的包装区等，共计9个大类的生产区。工艺布置采用单元化、模块化设计的设计方式。各区块衔接流畅，并满足工艺路线最短，人物流路线合理，避免交叉污染，兼顾参观功能。对于融浆、凝血因子产品灭活前后区域、白蛋白和免疫球蛋白灭活前精制区这些高风险区域，可采用国际上的人、物“单向流”的模式设计，以避免交叉污染。如图4是我公司所设计项目的凝血因子产品所采用的“单向流”布局模式。

2.4 血液制品工艺设备

血液制品生产的关键工序关键设备对于生产产能和质量制约性强。蛋白分离工序是各种组分沉淀分离的工序，而不同组分沉淀分离的多少和质量对于后序的生产致关重要；灭活工序是产品质量安全的重要保障；分装工序是新版GMP 要求最严格的工序，要求分装环境达到B+A 级别要求[3]。

2.4.1 蛋白分离工序设备

血液制品的蛋白分离工序目前国内外先进的分离工艺是低温乙醇卧式压滤法。该方法操作方便，分离效果好，收率高。主要工艺设备为密闭化的蛋白反应罐、管路系统和卧式压滤机，蛋白反应罐采用不锈钢反应罐，带自称重、液位和温度控制。压滤设备选则主要以批压滤物料量、压滤制作的时间和最大压滤收集沉淀量考虑，选择压滤机。图5为蛋白反应罐及卧式压滤设备。

图5 蛋白反应罐和卧式压滤工艺设备Fig.5 Fermenter and pressure filter system

2.4.2 灭活工序关键设备

由于血液当中可能含有多种病毒，因此其灭活方式对于产品的安全性非常关键。具体项目设计中白蛋白和免疫球蛋白均可采用当前公认最好的巴斯德灭活法，即白蛋白和球蛋白溶液加热至60 ℃，保持10 h，可以有效杀灭HBV、HCV、HIV等病毒。凝血因子产品生产采用S/D 灭活+干热灭活方式，两种互补的灭活方式来保障其灭活的安全效果[4]。

巴氏灭活和S/D灭后均采用自动控温、自动记录的设备控制反应罐内物料，实现其在恒温状态下灭活。

2.4.3 超滤工序设备

超滤是膜分离技术之一，超滤截留的溶质微粒是分子量在1 000～1 000 000 Dalton之间的高分子，溶液中的蛋白质、多糖、核酸等生物大分子均可被适当的超滤膜截留，水、无机盐及其它小分子溶质则可通过超滤膜滤出。血液制品的白蛋白、免疫球白和Ⅷ因子是利用超滤技术进行精制提纯，去除水、无机盐及其它小分子溶质。

2.4.4 分装工序关键设备

血液制品属于无菌产品，新版GMP的附录1无菌药品对于无菌产品有非常严格的要求，分装工序、冻干工序要求在B+A级别区域内完成。因为分装过程也是风险最高的工序，目前血液制品项目多采用带RABS系统分装线设备来完成分装和带自动进出料系统的冻干设备完成冻干。这种生产方式能有效降低人员对分装、冻干过程的干扰。实现分装、冻干工序的A级要求。

3 工程设计特点

3.1 空调系统划分的特殊要求

根据新版GMP 的要求，血浆融浆区域、组分分离区域以及病毒灭活后生产区域应当分开设置，各区域应当有独立的空气净化系统，因此空调系统按照工艺平面分区的要求严格分开。空调系统配有消毒工况和值班工况，采用变频、节能、低噪空调系统[5]。

3.2 低温洁净系统设计

血液制品的生产部分工序需要在2～8 ℃低温环境洁净环境下进行，需要特殊的低温冷媒。由于空调送风低于0 ℃，需考虑换热盘管的融霜措施。由于房间温度比较低，所以房间内湿度容易超标，在设计上应考虑在空调机组内增加转轮除湿设备来去除房间内的湿量。低温空调机组需要特殊定制，加大翅片间距，空调机组结构板保温层增厚。送回风管应采用不锈钢板制作，保温层加厚。

3.3 防爆净化系统的设计

对于有防爆要求的房间，根据规范的要求一般采用直流系统，空调新风机组和排风机组之间采用乙二醇能量回收系统。防爆空调系统的风机、电动机、风阀等设备或活动部件均采取有效、可靠的防爆措施，设置事故排风系统并与浓度报警连锁。

3.4 低温冷媒的设计

根据血液制品的生产特殊要求，设计有：-25 ～-30 ℃乙二醇系统；-15～-20 ℃乙二醇系统；-5～0 ℃乙二醇系统。考虑到工艺生产的过程中的降温、加热、排空等要求，并且考虑蓄冷等，考虑冷媒系统为开式系统，设计有足够冷媒水箱满足生产。不同温度冷媒用于满足适合的降温要求，冷媒水箱蓄冷及制冷机组采用多机头方式，满足不同负荷需求以减少能耗。

3.5 低温冷库的设计

低温的冷库的地面，位于一层时，在设计时需考虑防冻胀措施，一层地面抬高，下面设置自然通风的地垄墙或预埋通风钢管。层高较高的低温库，应在设置库板中间的梁、支撑处考虑减少冷桥损失。低温冷库外应设置低温缓冲间。低温冷库冷风机数量多，如采用电融霜单台和总融霜功率会偏大，从节能角度，低温高架库应采用热氟融霜。

3.6 冷源冬季运行的保障措施

空调冷源和工艺冷源均为全年使用，为了保证冷却水进制冷机组的温度满足制冷机启动的温度要求，需要在冷却塔积水盘设置加热措施或在冷却水供回水管之间设置旁通管，保证在冬季停机后冷机能顺利启动。

3.7 注射水系统设计

注射水系统采用高温循环，末端降温，血液制品生产过程需要使用的注射水，根据GMP 的要求，工程采用高温循环，末端使用点降温的模式。在使用时才将注射水降低至使用温度，满足节能要求。

根据生产区域分系统，根据生产的工艺用水峰谷的情况和生产用水时间段情况分系统，减少能耗。

3.8 供电可靠性保障措施

血液制品项目用电负荷大，应在厂房内设置变电所。净化空调系统风机的变频调速装置会引起系统较大含量的谐波，应尽量在靠近设备处设置净化空调系统的变频调速装置，以减少线路因谐波引起的过热。

血液制品生产的产品价值大，因此关键的工艺设备、核心区域的空调送风、低温冷库、低温冷媒等不允许在关键生产阶段或产品保存阶段出现故障，需要考虑设置柴油发电机，以确保不间断供电。

4 结语

（1）血液制品本身有潜在病毒传播风险，需要有可靠的病毒灭活，并必须防止灭活前后的制品交叉污染，在工艺流程上采用可靠灭活工艺，车间设计做到灭活前后分区严格分开。

（2）血液制品的融浆区域、凝血因子产品灭活前、后区域、白蛋白和免疫球蛋白巴氏灭活前精制区，属于多产品同区域同时制作的高风险区域，人、物易交叉污染。在这些区域可考虑按照国际先进的人、物“单向流”的模式设计，最大限度避免交叉污染。

（3）血液制品的生产过程需要低温洁净、低温冷媒，部分工序使用大量乙醇等；工程设计在满足工艺需求的前提下也要满足节能、安全的要求。

参考文献

[1]中国血液制品行业发展现状分析与市场前景预测报告（2015-2020），中国产业调研网.

[2]周耀东. 血液制品生产工艺特点及生产车间平面规划设计[J]，甘肃科技，2008，24（3）：116-119.

[3]药品生产质量管理规范（2010修订），附录4[S].

[4]浦奕奕. 低温乙醇法在人血白蛋白工业化生产中的应用[J]，考试周刊，2008，3：236-237.

[5]董秀芳. 血液制品厂房空调设计分析与探讨[J]，空调制冷，2009，39：215-219.

中图分类号：TQ 460.8

文献标识码：A

文章编号：2095-817X（2016）02-0020-000

收稿日期：2015-10-26

作者简介：杨勇（1977—），男，高级工程师，从事医药工程设计工作。

Characteristics of Design of Blood Product Manufacturing Facility

Yang Yong, Dong Xiufang, Xing Zhitao
（China Aviation Planning and Design Institute (Group) Co., Ltd, Beijing 100120）

Abstract:Based on the production features of blood products and combined with engineering experience, the process and engineering designs for blood product manufacturing facility were analyzed in this article.

Keywords:blood product; manufacturing facility; design