术前中性粒细胞/淋巴细胞比值对术后胃癌患者预后的影响

张明辉， 徐光如* ， 徐金华， 朱红星， 徐迎春

1.上海市浦东新区人民医院肿瘤科，上海　201299 2.上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科，上海　200127



·短篇论著·

术前中性粒细胞/淋巴细胞比值对术后胃癌患者预后的影响

张明辉1， 徐光如1*， 徐金华1， 朱红星1， 徐迎春2

1.上海市浦东新区人民医院肿瘤科，上海201299 2.上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科，上海200127

[摘要]目的： 探讨胃癌患者术前中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil lymphocyte ratio，NLR)对术后预后的影响。方法： 术后病理确诊胃癌患者根据术前NLR分为低NLR组(<2.8, n=165)和高NLR组(≥2.8, n=66)，比较两组患者临床病理因素和术后总生存期(overall survival, OS)及无病生存期(disease free survival, DFS)，分析预后影响因素。结果： 高NLR组淋巴结转移数多、TNM分期晚、清蛋白低(P<0.05)。高NLR组1年、2年及5年OS低于低NLR组(75.8%、60.6%、48.5% vs 87.9%、77.6%、61.2%，P=0.039)；高NLR组中位DFS短于低NLR组(16个月vs 49个月，P=0.000)。Cox单因素分析显示：高NLR、浸润深度深、淋巴结转移数多、TNM分期晚、年龄大、低清蛋白是影响OS及DFS的不良预后因素(P<0.05)；Cox多因素分析显示：TNM分期是影响OS的独立预后因素(P=0.000)，TNM分期、NLR是影响DFS的独立预后因素(P=0.000，P=0.024)结论： 术前NLR是影响胃癌DFS的独立预后因素，对OS的预后意义有待进一步探讨。

[关键词]胃癌；中性粒细胞/淋巴细胞比值；预后

世界范围内胃癌发病率在全身恶性肿瘤中位列第5位，死亡率位列第3位[1]。我国是胃癌高发国家，我国胃癌发病率及病死率在全身肿瘤中均居第3位[2]，诊断时多属中晚期。手术是胃癌的主要治疗方式之一，术前准确评估对指导制定治疗方案尤为重要，术前评估多以内镜(电子胃镜、超声胃镜)、影像学(CT、磁共振、PET/CT)等手段为主。我国胃癌高发区多处于地域相对封闭、经济相对落后的农村，检测手段及条件有限，故常规、方便、经济的检测指标来评估预后、指导治疗尤为重要。

近年来，癌症相关炎症反应成为研究热点。肿瘤微环境，尤其是炎症反应在肿瘤的发生发展中发挥重要作用[3-4]。系统炎症反应可以通过外周血C反应蛋白增高、一些细胞因子水平增高、低清蛋白血症、增高的白细胞等反映出来。炎症标志物已被应用于一些肿瘤的预后评分[5]。肿瘤的发生发展与机体免疫状态相关，淋巴细胞是机体抗肿瘤免疫的主要效应细胞[6]。炎症反应可导致机体免疫功能下降，淋巴细胞数量减少和功能缺陷。外周血增高的中性粒细胞-淋巴细胞比值(NLR)被认为与很多肿瘤的不良预后相关[7]。因此，本研究回顾性分析231例经D2根治术治疗的胃癌患者，探讨术前NLR对患者术后OS及DFS的影响，为后续研究奠定基础。

1资料与方法

1.1入选及排除标准入选标准：(1)经手术及术后病理证实的胃癌患者；(2)术前无免疫系统疾病、输血、感染等导致血常规异常的情况；(3)术前未行放、化疗。排除标准：(1)术后未进行正规治疗；(2)围手术期出现严重并发症；(3)多发肿瘤；(4)失访。

1.2一般资料收集2008年9月至2009年12月在上海交通大学医学院附属仁济医院胃肠外科收治的经手术、术后病理确诊胃癌患者231例，其中男152例(65.8%)，女79例(34.1%)，中位年龄63岁(23～89岁)。所有患者手术方式均为D2根治术。病理分型：管状腺癌109例，低分化腺癌73例，黏液腺癌10例，印戒细胞癌26例，未分化癌9例，鳞癌2例，腺鳞癌2例。根据AJCC第7版标准进行术后TNM分期。其中ⅠA期22例，ⅠB期39例，ⅡA期25例，ⅡB期27例，ⅢA期85例，ⅢB期23例，ⅢC期10例。

1.3患者分组及随访胃癌患者术前1周内检测血常规，计算NLR。231例胃癌患者NLR均值为2.77±2.20。NLR分界值的确定：每个NLR使用Kaplan-Meier法截断，从样本本身出发，确定NLR=2.8为分界值，NLR<2.8为低NLR组，NLR≥2.8为高NLR组。随访：通过肿瘤科门诊或住院定期复查、电话联系、短信、电子邮件等方式随访，随访截止2014年12月，随访时间范围3～75个月。

1.4统计学处理采用SPSS 17.0统计软件包进行分析，计数资料采用χ2检验，估计生存函数用Kaplan-Meier乘积极限法，采用Log rank检验方法比较两组生存函数间的差别。应用Cox风险回归模型进行单因素分析和多因素分析。检验水准(α)=0.05。

2结果

2.1胃癌患者术前NLR与临床病理因素相关性分析结果(表1)表明：低NLR组患者165例(71.4%)，高NLR组(NLR≥2.8)患者66例(28.6%)。两组患者的年龄、性别、肿瘤浸润深度、血小板计数差异无统计学意义。两组患者在淋巴结转移、TNM分期及清蛋白水平方面差异有统计学意义(P<0.05)，高NLR组患者淋巴结转移数多、TNM分期晚、清蛋白低。

表1　胃癌患者术前NLR与临床病理因素相关性分析

2.2胃癌患者术前NLR与预后相关性分析结果(图1)表明：全组病例231例，至随访截止日共有103例患者死亡，128例患者存活。术后复发、转移149例，无病生存者82例。结果显示，高NLR组1年、2年及5年OS分别为75.8%、60.6%、48.5%，低NLR组1年、2年及5年OS分别为87.9%、77.6%、61.2%，两组差异有统计学意义(P=0.039)。高NLR组中位DFS 16个月，低NLR组中位DFS 49个月，两组差异有统计学意义(P=0.000)。

图1　高NLR组与低NLR组患者总生存期

2.3Cox回归分析胃癌患者预后的影响因素Cox

单因素分析结果(表2、表3)显示：高NLR、浸润深度深、淋巴结转移数多、TNM分期晚、年龄大、低清蛋白是影响患者OS及DFS的不良预后因素(P<0.05)。

根据COX单因素分析结果，将NLR、TNM分期、年龄、清蛋白引入COX多因素分析，结果(表2、表3)显示：TNM分期是OS的独立预后因素(P=0.000)，TNM分期、NLR是DFS的独立预后因素(P=0.000，P=0.024)。

表2　影响胃癌患者总生存期(OS)的Cox单因素及多因素分析

表3　影响胃癌患者无病生存期(DFS)的Cox单因素及多因素分析

3讨论

肿瘤的发生、发展机制复杂，Vichow于1863年首次提出癌症与炎症反应有关，此后很多研究相继证实炎症反应与肿瘤发病机制密切相关。肿瘤相关炎性细胞释放细胞因子、酶类物质、炎性介质等造成血管通透性改变，导致氧化损伤、肿瘤微环境改变及DNA突变，从而促进癌症细胞的增殖。在肿瘤微环境中，中性粒细胞和淋巴细胞是肿瘤基质的重要组成部分，外周血中性粒细胞及淋巴细胞与这些免疫系统细胞密切相关。一些研究表明，NLR可作为许多肿瘤，包括肝细胞癌、前列腺癌、结直肠癌、胃食管癌等患者的预后判断指标[8-10]。相比肿瘤坏死因子、白介素等炎症因子，NLR较易获得，更适合在临床中应用。

根据既往研究，在不同肿瘤中NLR分界值不同，即使同一肿瘤NLR亦无统一分界值。一项大型Meta分析研究了40 599例患者，包括胰腺癌、肾癌、肠癌、胃食管癌、胆管癌、肝癌、非小细胞肺癌，应用Meta回归分析来估计NLR对于总生存有意义的分界值，中位NLR分界值为4.0(1.9～7.2)[10]。接受新辅助放化疗的局部晚期直肠癌患者，以NLR=2.8为分界值，结果NLR是总生存的独立预后因素[11]。Yamanaka等[12]对日本1 220例进展期胃癌患者中分析NLR的预后意义，全部患者中位NLR=2.58(0.63～12.7)，以NLR=2.5为分界值，结果显示高NLR组总生存差。Shimada等[13]研究表明术前NLR是胃癌患者预后的独立危险因素，该研究包含1 028个患者，以NLR=4或NLR=3为分界值作相关分析都有统计学意义，并对NLR的取值行分层分析，结果表明以NLR=4为分界值更有意义。因此，NLR分界值不同可能会得出不同的结论。本研究考虑肿瘤部位、生物学特征、样本数量、样本中不同分期患者所占比例不同，都会对NLR分界值的确定产生影响。从样本本身出发，231例胃癌患者NLR均值为2.77±2.20，每个NLR使用Kaplan-Meier法截断，最后确定NLR=2.8为分界值。

NLR对于胃癌的预后价值，国内外的研究大多以总生存为研究终点，对于NLR与无病生存期关系的研究较少，且结果不一致。Aldemir等[14]研究表明，对于接受手术及术后辅助化疗的早期胃癌患者，NLR不是影响预后的因素，而对于进展期患者，NLR是影响预后的因素。Aliustaoglu等[15]研究结果显示，局部晚期胃癌患者接受了根治切除术及术后辅助化疗，术前NLR是影响总生存期和无病生存期的独立预后因素。本研究结果表明，NLR是影响胃癌患者术后无病生存期的独立危险因素，但不是总生存期的独立危险因素，考虑可能与本研究样本数量偏小、患者年龄偏大、TNM分期偏晚、合并多种疾病有关。既往对于晚期胃癌不考虑手术治疗，而今提倡全面评估患者预后，以明确是否有必要行新辅助治疗。术前高NLR者一般分期较晚，有较高的肿瘤复发风险，高NLR患者术后应遵循更加规律、严格定期的随访制度。NLR是一个容易获得的有效的预后因素，在制定胃癌治疗策略时有参考价值。

值得注意的是，在不同肿瘤中，即使同一肿瘤，NLR的分界值无统一标准，分界值不同可能得出不同的分析结果。目前关于NLR与肿瘤预后关系的研究大多数为回顾性研究，资料累积时未受到研究者的控制，记录的完整性和真实性直接影响结果，使得NLR在临床应用中受到限制。因此，仍需要大样本多中心前瞻性随机对照研究来证实NLR的预后意义。

参考文献

[1]Torre LA, Bray F, Siegel RL, et al. Global cancer statistics, 2012[J]. CA Cancer J Clin,2015, 65(2):87-108.

[2]Chen W, Zheng R, Zeng H, et al. Annual report on status of cancer in China, 2011[J]. Chin J Cancer Res, 2015, 27(1):2-12.

[3]Grivennikov SI, Greten FR, Karin M. Immunity, inflammation, and cancer [J]. Cell, 2010, 140(6):883-899.

[4]Mantovani A, Allavena P, Sica A, et al. Cancer-related inflammation[J]. Nature, 2008, 454 (7203): 436-444.

[5]McMillan DC. The systemic inflammation-based Glasgow Prognostic Score: a decade of experience in patients with cancer[J]. Cancer Treat Rev,2013,39(5):534-540.

[6]张瑞萍，徐冰心，王社论，等.恶性肿瘤患者外周血调节性T细胞及Th1、Th2细胞的检测和临床意义[J].中国临床医学,2012,19(6),602-604.

[7]Guthrie GJ, Charles KA, Roxburgh CS, et al.The systemic inflammation-based neutrophil-lymphocyte ratio: experience in patients with cancer[J]. Crit Rev Oncol Hematol,2013, 88(1):218-230.

[8]Wei K, Wang M, Zhang W, et al. Neutrophil-lymphocyte ratio as a predictor of outcomes for patients with hepatocellular carcinoma undergoing TAE combined with Sorafenib[J]. Med Oncol, 2014, 31(6):969.

[9]Sonpavde G, Pond GR, Armstrong AJ, et al. Prognostic impact of the neutrophil-to-lymphocyte ratio in men with metastatic castration-resistant prostate cancer[J]. Clin Genitourin Cancer, 2014, 12(5):317-324.

[10]Templeton AJ, McNamara MG, Seruga B, et al. Prognostic role of neutrophil-to-lymphocyte ratio in solid tumors: a systematic review and meta-analysis [J]. J Natl Cancer Inst, 2014, 106 (6): 124.

[11]Shen L, Zhang H, Liang L, et al．Baseline neutrophil-lymphocyte ratio (≥2.8) as a prognostic factor for patients with locally advanced rectal cancer undergoing neoadjuvant chemoradiation[J]. Radiat Oncol, 2014, 18 (9):295.

[12]Yamanaka T, Matsumoto S, Teramukai S, et al. The baseline ratio of neutrophils to lymphocytes is associated with patient prognosis in advanced gastric cancer[J]. Oncology,2007,73 (3-4):215-220.

[13]Shimada H, Takiguchi N, Kainuma O, et al. High preoperative neutrophil-lymphocyte ratio predicts poor survival in patients with gastric cancer[J]. Gastric Cancer,2010,13(3):170-176.

[14]Aldemir MN, Turkeli M, Simsek M, et al. Prognostic value of baseline neutrophil-lymphocyte and platelet-lymphocyte ratios in local and advanced gastric cancer patients[J]. Asian Pac J Cancer Prev,2015,16(14):5933-5937.

[15]Aliustaoglu M, Bilici A, Ustaalioglu BB, et al. The effect of peripheral blood values on prognosis of patients with locally advanced gastric cancer before treatment[J]. Med Oncol,2010, 27(4):1060-1065.

[本文编辑] 李子卓， 贾泽军

[收稿日期]2015-10-25[接受日期]2016-03-15

[作者简介]张明辉，硕士，主治医师. E-mail: zhangminghui6666@163.com *通信作者(Corresponding author). Tel:021-58981990, E-mail: xuggrr@sina.com

[中图分类号]R 735.2

[文献标志码]A

Prognostic significance of preoperative neutrophil-lymphocyte ratio in patients with gastric cancer

ZHANG Ming-hui1, XU Guang-ru1*, XU Jin-hua1, ZHU Hong-xing1, XU Ying-chun2

1. Department of Medical Oncology, Shanghai Pudong New Area People’s Hospital, Shanghai201299, China 2. Department of Medical Oncology, Renji Hospital, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai200127, China

[Abstract]Objective： To evaluate the prognostic significance of preoperative neutrophil-lymphocyte ratio (NLR) in patients with gastric cancer. Methods： 231 gastric cancer patients diagnosed with pathology after surgery were divided into low NLR group (<2.8, n=165) and high NLR group (≥2.8, n=66) according to preoperative NLR. The clinicopathological factors, postoperative OS and DFS were compared between two groups, and the prognostic factors were evaluated by COX univariate and multivariate analysis. Results： More lymph node metastasis, more advanced TNM stage and lower serum albumin level were observed in high NLR group (P<0.05). The 1-year, 2-year and 5-year OS of high NLR group were lower than that of low NLR group (75.8%, 60.6%, 48.5% vs 87.9%, 77.6%, 61.2%) (P=0.039). The median DFS of high NLR group was shorter than that of low NLR group (16 months vs 49 months) (P=0.000). In COX univariate analysis，NLR, tumor invasion, lymph node metastasis, TNM stage, age and serum albumin were associated with OS and DFS (P<0.05). In COX multivariate analysis, TNM staging was an independent prognostic indicator of OS(P=0.000)，TNM stage and NLR were independent prognostic indicators of DFS (P=0.000, P=0.024). Conclusions： NLR is an independent prognostic indicator of DFS in gastric cancer, and the prognostic significance of NLR for OS remains to be further explored.

[Key Words]gastric cancer; neutrophil-lymphocyte ratio; prognosis