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术前中性粒细胞/淋巴细胞比值对术后胃癌患者预后的影响

2016-07-25张明辉徐光如徐金华朱红星徐迎春

中国临床医学 2016年3期
关键词:中性粒细胞胃癌

张明辉, 徐光如* , 徐金华, 朱红星, 徐迎春

1.上海市浦东新区人民医院肿瘤科,上海 201299 2.上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科,上海 200127



·短篇论著·

术前中性粒细胞/淋巴细胞比值对术后胃癌患者预后的影响

张明辉1, 徐光如1*, 徐金华1, 朱红星1, 徐迎春2

1.上海市浦东新区人民医院肿瘤科,上海201299 2.上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科,上海200127

[摘要]目的: 探讨胃癌患者术前中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil lymphocyte ratio,NLR)对术后预后的影响。方法: 术后病理确诊胃癌患者根据术前NLR分为低NLR组(<2.8, n=165)和高NLR组(≥2.8, n=66),比较两组患者临床病理因素和术后总生存期(overall survival, OS)及无病生存期(disease free survival, DFS),分析预后影响因素。结果: 高NLR组淋巴结转移数多、TNM分期晚、清蛋白低(P<0.05)。高NLR组1年、2年及5年OS低于低NLR组(75.8%、60.6%、48.5% vs 87.9%、77.6%、61.2%,P=0.039);高NLR组中位DFS短于低NLR组(16个月vs 49个月,P=0.000)。Cox单因素分析显示:高NLR、浸润深度深、淋巴结转移数多、TNM分期晚、年龄大、低清蛋白是影响OS及DFS的不良预后因素(P<0.05);Cox多因素分析显示:TNM分期是影响OS的独立预后因素(P=0.000),TNM分期、NLR是影响DFS的独立预后因素(P=0.000,P=0.024)结论: 术前NLR是影响胃癌DFS的独立预后因素,对OS的预后意义有待进一步探讨。

[关键词]胃癌;中性粒细胞/淋巴细胞比值;预后

世界范围内胃癌发病率在全身恶性肿瘤中位列第5位,死亡率位列第3位[1]。我国是胃癌高发国家,我国胃癌发病率及病死率在全身肿瘤中均居第3位[2],诊断时多属中晚期。手术是胃癌的主要治疗方式之一,术前准确评估对指导制定治疗方案尤为重要,术前评估多以内镜(电子胃镜、超声胃镜)、影像学(CT、磁共振、PET/CT)等手段为主。我国胃癌高发区多处于地域相对封闭、经济相对落后的农村,检测手段及条件有限,故常规、方便、经济的检测指标来评估预后、指导治疗尤为重要。

近年来,癌症相关炎症反应成为研究热点。肿瘤微环境,尤其是炎症反应在肿瘤的发生发展中发挥重要作用[3-4]。系统炎症反应可以通过外周血C反应蛋白增高、一些细胞因子水平增高、低清蛋白血症、增高的白细胞等反映出来。炎症标志物已被应用于一些肿瘤的预后评分[5]。肿瘤的发生发展与机体免疫状态相关,淋巴细胞是机体抗肿瘤免疫的主要效应细胞[6]。炎症反应可导致机体免疫功能下降,淋巴细胞数量减少和功能缺陷。外周血增高的中性粒细胞-淋巴细胞比值(NLR)被认为与很多肿瘤的不良预后相关[7]。因此,本研究回顾性分析231例经D2根治术治疗的胃癌患者,探讨术前NLR对患者术后OS及DFS的影响,为后续研究奠定基础。

1资料与方法

1.1入选及排除标准入选标准:(1)经手术及术后病理证实的胃癌患者;(2)术前无免疫系统疾病、输血、感染等导致血常规异常的情况;(3)术前未行放、化疗。排除标准:(1)术后未进行正规治疗;(2)围手术期出现严重并发症;(3)多发肿瘤;(4)失访。

1.2一般资料收集2008年9月至2009年12月在上海交通大学医学院附属仁济医院胃肠外科收治的经手术、术后病理确诊胃癌患者231例,其中男152例(65.8%),女79例(34.1%),中位年龄63岁(23~89岁)。所有患者手术方式均为D2根治术。病理分型:管状腺癌109例,低分化腺癌73例,黏液腺癌10例,印戒细胞癌26例,未分化癌9例,鳞癌2例,腺鳞癌2例。根据AJCC第7版标准进行术后TNM分期。其中ⅠA期22例,ⅠB期39例,ⅡA期25例,ⅡB期27例,ⅢA期85例,ⅢB期23例,ⅢC期10例。

1.3患者分组及随访胃癌患者术前1周内检测血常规,计算NLR。231例胃癌患者NLR均值为2.77±2.20。NLR分界值的确定:每个NLR使用Kaplan-Meier法截断,从样本本身出发,确定NLR=2.8为分界值,NLR<2.8为低NLR组,NLR≥2.8为高NLR组。随访:通过肿瘤科门诊或住院定期复查、电话联系、短信、电子邮件等方式随访,随访截止2014年12月,随访时间范围3~75个月。

1.4统计学处理采用SPSS 17.0统计软件包进行分析,计数资料采用χ2检验,估计生存函数用Kaplan-Meier乘积极限法,采用Log rank检验方法比较两组生存函数间的差别。应用Cox风险回归模型进行单因素分析和多因素分析。检验水准(α)=0.05。

2结果

2.1胃癌患者术前NLR与临床病理因素相关性分析结果(表1)表明:低NLR组患者165例(71.4%),高NLR组(NLR≥2.8)患者66例(28.6%)。两组患者的年龄、性别、肿瘤浸润深度、血小板计数差异无统计学意义。两组患者在淋巴结转移、TNM分期及清蛋白水平方面差异有统计学意义(P<0.05),高NLR组患者淋巴结转移数多、TNM分期晚、清蛋白低。

表1 胃癌患者术前NLR与临床病理因素相关性分析

2.2胃癌患者术前NLR与预后相关性分析结果(图1)表明:全组病例231例,至随访截止日共有103例患者死亡,128例患者存活。术后复发、转移149例,无病生存者82例。结果显示,高NLR组1年、2年及5年OS分别为75.8%、60.6%、48.5%,低NLR组1年、2年及5年OS分别为87.9%、77.6%、61.2%,两组差异有统计学意义(P=0.039)。高NLR组中位DFS 16个月,低NLR组中位DFS 49个月,两组差异有统计学意义(P=0.000)。

图1 高NLR组与低NLR组患者总生存期

2.3Cox回归分析胃癌患者预后的影响因素Cox

单因素分析结果(表2、表3)显示:高NLR、浸润深度深、淋巴结转移数多、TNM分期晚、年龄大、低清蛋白是影响患者OS及DFS的不良预后因素(P<0.05)。

根据COX单因素分析结果,将NLR、TNM分期、年龄、清蛋白引入COX多因素分析,结果(表2、表3)显示:TNM分期是OS的独立预后因素(P=0.000),TNM分期、NLR是DFS的独立预后因素(P=0.000,P=0.024)。

表2 影响胃癌患者总生存期(OS)的Cox单因素及多因素分析

表3 影响胃癌患者无病生存期(DFS)的Cox单因素及多因素分析

3讨论

肿瘤的发生、发展机制复杂,Vichow于1863年首次提出癌症与炎症反应有关,此后很多研究相继证实炎症反应与肿瘤发病机制密切相关。肿瘤相关炎性细胞释放细胞因子、酶类物质、炎性介质等造成血管通透性改变,导致氧化损伤、肿瘤微环境改变及DNA突变,从而促进癌症细胞的增殖。在肿瘤微环境中,中性粒细胞和淋巴细胞是肿瘤基质的重要组成部分,外周血中性粒细胞及淋巴细胞与这些免疫系统细胞密切相关。一些研究表明,NLR可作为许多肿瘤,包括肝细胞癌、前列腺癌、结直肠癌、胃食管癌等患者的预后判断指标[8-10]。相比肿瘤坏死因子、白介素等炎症因子,NLR较易获得,更适合在临床中应用。

根据既往研究,在不同肿瘤中NLR分界值不同,即使同一肿瘤NLR亦无统一分界值。一项大型Meta分析研究了40 599例患者,包括胰腺癌、肾癌、肠癌、胃食管癌、胆管癌、肝癌、非小细胞肺癌,应用Meta回归分析来估计NLR对于总生存有意义的分界值,中位NLR分界值为4.0(1.9~7.2)[10]。接受新辅助放化疗的局部晚期直肠癌患者,以NLR=2.8为分界值,结果NLR是总生存的独立预后因素[11]。Yamanaka等[12]对日本1 220例进展期胃癌患者中分析NLR的预后意义,全部患者中位NLR=2.58(0.63~12.7),以NLR=2.5为分界值,结果显示高NLR组总生存差。Shimada等[13]研究表明术前NLR是胃癌患者预后的独立危险因素,该研究包含1 028个患者,以NLR=4或NLR=3为分界值作相关分析都有统计学意义,并对NLR的取值行分层分析,结果表明以NLR=4为分界值更有意义。因此,NLR分界值不同可能会得出不同的结论。本研究考虑肿瘤部位、生物学特征、样本数量、样本中不同分期患者所占比例不同,都会对NLR分界值的确定产生影响。从样本本身出发,231例胃癌患者NLR均值为2.77±2.20,每个NLR使用Kaplan-Meier法截断,最后确定NLR=2.8为分界值。

NLR对于胃癌的预后价值,国内外的研究大多以总生存为研究终点,对于NLR与无病生存期关系的研究较少,且结果不一致。Aldemir等[14]研究表明,对于接受手术及术后辅助化疗的早期胃癌患者,NLR不是影响预后的因素,而对于进展期患者,NLR是影响预后的因素。Aliustaoglu等[15]研究结果显示,局部晚期胃癌患者接受了根治切除术及术后辅助化疗,术前NLR是影响总生存期和无病生存期的独立预后因素。本研究结果表明,NLR是影响胃癌患者术后无病生存期的独立危险因素,但不是总生存期的独立危险因素,考虑可能与本研究样本数量偏小、患者年龄偏大、TNM分期偏晚、合并多种疾病有关。既往对于晚期胃癌不考虑手术治疗,而今提倡全面评估患者预后,以明确是否有必要行新辅助治疗。术前高NLR者一般分期较晚,有较高的肿瘤复发风险,高NLR患者术后应遵循更加规律、严格定期的随访制度。NLR是一个容易获得的有效的预后因素,在制定胃癌治疗策略时有参考价值。

值得注意的是,在不同肿瘤中,即使同一肿瘤,NLR的分界值无统一标准,分界值不同可能得出不同的分析结果。目前关于NLR与肿瘤预后关系的研究大多数为回顾性研究,资料累积时未受到研究者的控制,记录的完整性和真实性直接影响结果,使得NLR在临床应用中受到限制。因此,仍需要大样本多中心前瞻性随机对照研究来证实NLR的预后意义。

参考文献

[1]Torre LA, Bray F, Siegel RL, et al. Global cancer statistics, 2012[J]. CA Cancer J Clin,2015, 65(2):87-108.

[2]Chen W, Zheng R, Zeng H, et al. Annual report on status of cancer in China, 2011[J]. Chin J Cancer Res, 2015, 27(1):2-12.

[3]Grivennikov SI, Greten FR, Karin M. Immunity, inflammation, and cancer [J]. Cell, 2010, 140(6):883-899.

[4]Mantovani A, Allavena P, Sica A, et al. Cancer-related inflammation[J]. Nature, 2008, 454 (7203): 436-444.

[5]McMillan DC. The systemic inflammation-based Glasgow Prognostic Score: a decade of experience in patients with cancer[J]. Cancer Treat Rev,2013,39(5):534-540.

[6]张瑞萍,徐冰心,王社论,等.恶性肿瘤患者外周血调节性T细胞及Th1、Th2细胞的检测和临床意义[J].中国临床医学,2012,19(6),602-604.

[7]Guthrie GJ, Charles KA, Roxburgh CS, et al.The systemic inflammation-based neutrophil-lymphocyte ratio: experience in patients with cancer[J]. Crit Rev Oncol Hematol,2013, 88(1):218-230.

[8]Wei K, Wang M, Zhang W, et al. Neutrophil-lymphocyte ratio as a predictor of outcomes for patients with hepatocellular carcinoma undergoing TAE combined with Sorafenib[J]. Med Oncol, 2014, 31(6):969.

[9]Sonpavde G, Pond GR, Armstrong AJ, et al. Prognostic impact of the neutrophil-to-lymphocyte ratio in men with metastatic castration-resistant prostate cancer[J]. Clin Genitourin Cancer, 2014, 12(5):317-324.

[10]Templeton AJ, McNamara MG, Seruga B, et al. Prognostic role of neutrophil-to-lymphocyte ratio in solid tumors: a systematic review and meta-analysis [J]. J Natl Cancer Inst, 2014, 106 (6): 124.

[11]Shen L, Zhang H, Liang L, et al.Baseline neutrophil-lymphocyte ratio (≥2.8) as a prognostic factor for patients with locally advanced rectal cancer undergoing neoadjuvant chemoradiation[J]. Radiat Oncol, 2014, 18 (9):295.

[12]Yamanaka T, Matsumoto S, Teramukai S, et al. The baseline ratio of neutrophils to lymphocytes is associated with patient prognosis in advanced gastric cancer[J]. Oncology,2007,73 (3-4):215-220.

[13]Shimada H, Takiguchi N, Kainuma O, et al. High preoperative neutrophil-lymphocyte ratio predicts poor survival in patients with gastric cancer[J]. Gastric Cancer,2010,13(3):170-176.

[14]Aldemir MN, Turkeli M, Simsek M, et al. Prognostic value of baseline neutrophil-lymphocyte and platelet-lymphocyte ratios in local and advanced gastric cancer patients[J]. Asian Pac J Cancer Prev,2015,16(14):5933-5937.

[15]Aliustaoglu M, Bilici A, Ustaalioglu BB, et al. The effect of peripheral blood values on prognosis of patients with locally advanced gastric cancer before treatment[J]. Med Oncol,2010, 27(4):1060-1065.

[本文编辑] 李子卓, 贾泽军

[收稿日期]2015-10-25[接受日期]2016-03-15

[作者简介]张明辉,硕士,主治医师. E-mail: zhangminghui6666@163.com *通信作者(Corresponding author). Tel:021-58981990, E-mail: xuggrr@sina.com

[中图分类号]R 735.2

[文献标志码]A

Prognostic significance of preoperative neutrophil-lymphocyte ratio in patients with gastric cancer

ZHANG Ming-hui1, XU Guang-ru1*, XU Jin-hua1, ZHU Hong-xing1, XU Ying-chun2

1. Department of Medical Oncology, Shanghai Pudong New Area People’s Hospital, Shanghai201299, China 2. Department of Medical Oncology, Renji Hospital, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai200127, China

[Abstract]Objective: To evaluate the prognostic significance of preoperative neutrophil-lymphocyte ratio (NLR) in patients with gastric cancer. Methods: 231 gastric cancer patients diagnosed with pathology after surgery were divided into low NLR group (<2.8, n=165) and high NLR group (≥2.8, n=66) according to preoperative NLR. The clinicopathological factors, postoperative OS and DFS were compared between two groups, and the prognostic factors were evaluated by COX univariate and multivariate analysis. Results: More lymph node metastasis, more advanced TNM stage and lower serum albumin level were observed in high NLR group (P<0.05). The 1-year, 2-year and 5-year OS of high NLR group were lower than that of low NLR group (75.8%, 60.6%, 48.5% vs 87.9%, 77.6%, 61.2%) (P=0.039). The median DFS of high NLR group was shorter than that of low NLR group (16 months vs 49 months) (P=0.000). In COX univariate analysis,NLR, tumor invasion, lymph node metastasis, TNM stage, age and serum albumin were associated with OS and DFS (P<0.05). In COX multivariate analysis, TNM staging was an independent prognostic indicator of OS(P=0.000),TNM stage and NLR were independent prognostic indicators of DFS (P=0.000, P=0.024). Conclusions: NLR is an independent prognostic indicator of DFS in gastric cancer, and the prognostic significance of NLR for OS remains to be further explored.

[Key Words]gastric cancer; neutrophil-lymphocyte ratio; prognosis

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