阿立哌唑对标准抗抑郁药治疗抵抗的抑郁症增效作用

戴升太，朱立毛，罗 婷

(1.上饶市第三人民医院精神科，江西 上饶 334309； 2.江西省精神病院精神科，南昌 330029)



阿立哌唑对标准抗抑郁药治疗抵抗的抑郁症增效作用

戴升太1，朱立毛1，罗 婷2

(1.上饶市第三人民医院精神科，江西 上饶 334309； 2.江西省精神病院精神科，南昌 330029)

目的 探讨阿立哌唑辅助治疗对标准抗抑郁药抵抗抑郁症患者的疗效和安全性。方法 研究包括7～28 d的筛查期、8周的前瞻性治疗期和6周的双盲治疗期。在前瞻性治疗期间，患者接受抗抑郁药治疗，包括氟伏沙明(100或150 mg·d-1)、氟西汀(20或40 mg·d-1)、帕罗西汀(20或40 mg·d-1)、舍曲林(100或150 mg·d-1)、西酞普兰(20或40 mg·d-1)治疗，每种药物均为单盲、安慰剂辅助治疗。MADRS总分减分率<50%，MADRS总分≥14分的患者继续抗抑郁药治疗，并被随机分配到双盲安慰剂辅助治疗或双盲阿立哌唑辅助治疗(5～15 mg·d-1阿立哌唑联合上述抗抑郁药治疗)。在前瞻性治疗结束到双盲治疗结束期间使用MADRS总分评分和减分率评定疗效。结果 总计172例患者被随机分配到安慰剂辅助治疗组，181例患者被分配到阿立哌唑辅助治疗组。2组的基线人口学资料相匹配(平均MADRS总分为15.6)。双盲治疗结束时，阿立哌唑辅助治疗组有效率明显优于安慰剂辅助治疗组(33.7%对23.8%，P=0.027)。安慰剂辅助治疗组或阿立哌唑辅助治疗组发生率>10%的不良事件是静坐不能(11.6%对23.2%)、头痛(11.0%对6.1%)。结论 对标准抗抑郁药抵抗的抑郁症患者，辅助使用阿立哌唑非常有效和安全。

治疗抵抗抑郁症; 标准抗抑郁药; 阿立哌唑; 增效剂

五羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)因疗效确切、适应范围广、耐受性安全性好、不良反应少，目前已成为全球广为应用的抗抑郁一线药物，被称为标准抗抑郁药，其代表药物主要有氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、氟伏沙明等。有相当一部分的抑郁症患者即使得到标准的抗抑郁剂最佳治疗也未能获得缓解。为了区别难治性抑郁症，将这些患者归类为治疗抵抗的抑郁症(treatment-resistant depression,TRD)[1]。在美国已经有5种疗法获得批准用于治疗TRD，分别为3种仪器设备(电休克治疗ECT、迷走神经刺激VNS、经颅磁刺激TMS)，药物治疗(非典型抗精神病药物)以及1种医药食品(左旋甲基叶酸)[2]。已经发现阿立哌唑能有效治疗精神分裂症和双相障碍患者的抑郁症状[3]。另外，近期的开放性研究和回顾性系列综述已经报道阿立哌唑辅助治疗对治疗无效或难治性抑郁症患者的疗效[4-7]。本文旨在探讨加用阿立哌唑治疗对标准抗抑郁药抵抗的抑郁症的疗效和安全性。

1 对象与方法

1.1 对象

选取2013年1月1日至2015年2月30日上饶市第三人民医院和江西省精神病院门诊及住院符合抑郁症诊断标准患者，依次进入7～28 d的筛查期(853例)、8周的前瞻性治疗期(781例)和6周的随机、双盲治疗期(353例)。353例患者随机进入双盲治疗期，接受双盲安慰剂治疗者172例，接受双盲阿立哌唑治疗者181例。

1.2 入组标准

1)筛查期：符合《国际疾病和相关健康问题分类第十版》(ICD—10)的抑郁症诊断标准，年龄在18～65岁之间，大多数的精神药物(包括苯二氮卓类药物和其他催眠药)在筛查期间必须停用。2)前瞻性治疗期：患者的17项汉密尔顿抑郁评定量表(HAMD-17)总分≥18分；进行1种抗抑郁药足量足疗程(8周)治疗。3)双盲治疗期：患者必须前瞻性治疗期的HAMD-17总分减分率<50%，HAMD-17总分≥14分。

1.3 排除标准

1)目前伴器质性精神障碍、精神分裂症或双相障碍患者；2)本次抑郁发作期间出现幻觉、妄想或其他精神病性症状患者；3)在过去12个月内符合任何物质滥用障碍的诊断标准者；4)本次抑郁发作期间接受过合并抗精神病药和抗抑郁药治疗≥3周的患者，以及本次发作期间接受过电抽搐疗法(ECT)治疗的患者。

1.4 研究方法

1)前瞻性治疗期：被诊断为抑郁症的患者接受单盲使用下列任一种标准抗抑郁药合并安慰剂治疗，根据说明书指导治疗，在第3周末增加至目标剂量：氟伏沙明(100或150 mg·d-1)、氟西汀(20或40 mg·d-1)、帕罗西汀(20或40 mg·d-1)、舍曲林(100或150 mg·d-1)、西酞普兰(20或40 mg·d-1)。根据研究者对患者临床特征(如：以前抗抑郁药治疗史，对以前抗抑郁药治疗的疗效、耐受性)的判断，给患者选择一种上述标准化治疗，建议研究者均衡分配每一种抗抑郁药的治疗，不建议任一种抗抑郁药被分配给超过2/5的患者。在前瞻性治疗结束时满足双盲治疗期入组标准的患者可以进入双盲、随机治疗期。

2)双盲治疗期：根据交替码组设计，每组码固定6例，根据研究中心分层，在前一阶段使用的抗抑郁药治疗基础上，按照1:1的比例被随机分配到安慰剂辅助治疗组或阿立哌唑辅助治疗组。

3)双盲治疗期的给药方案：在双盲治疗期，患者继续接受与前瞻性治疗结束时相同的固定剂量的抗抑郁药治疗。双盲治疗期不允许调整抗抑郁药的剂量，不能耐受治疗的患者从研究中退出。对于随机分配接受阿立哌唑辅助治疗的患者，阿立哌唑的起始剂量为5 mg·d-1，可以每周增加5 mg·d-1，根据对耐受性和临床疗效的评价，逐渐增加至最大剂量20 mg·日-1。研究的最后一周不允许增加剂量。

1.5 评价指标

1)疗效评价指标：主要疗效指标是双盲治疗结束(第14周)时蒙哥马利-艾斯伯格抑郁评定量表(MADRS)总分与前瞻性治疗结束(第8周访视)时比较的平均改变。缓解率定义为MADRS总分≤10分，并且与前瞻性治疗结束时的MADRS总分比较，总分减分率≥50%。有效率定义为与前瞻性治疗结束时的MADRS总分比较，总分减分率≥50%。

2)安全性评价指标：患者自行报告的不良事件(AEs)、体格检查、生命体征和体重监测及12导联ECG的变化。实验室评价指标包括血液学分析、空腹血生化、尿液检查、滥用药物的尿液筛查、血酒精含量和妊娠试验。用Barnes静坐不能评定量表(BARS)评价锥体外系症状(EPS)。

3)访视：在 8周前瞻性治疗期，前4周每周探访患者1次，之后每2周访视1次。在6周双盲治疗期，每周访视患者1次。

1.6 统计学方法

采用SPSS17.0统计软件。结局评价使用协变量(ANCOVA)分析方法，以前瞻性治疗结束时的评分作为协变量，治疗组和研究中心作为主效应。计量资料用(均数±标准差)表示，用t检验进行组间比较；计数资料采用例数(百分比)描述，采用χ2检验进行组间比较。

2 结果

2.1 患者分布和临床特征

总计853例患者进行了研究筛查，其中775例患者符合入组标准，可以进入前瞻性治疗期。在这些患者中，59例(7.6%)从前瞻性研究中脱落，其中撤出知情同意书26例、失访10例、依从性差10例、不良事件5例、不再符合标准5例、妊娠1例、其他2例。716例患者完成了前瞻性治疗，325例(41.6%)患者符合治疗有效的标准(HAMD-17总分减分率≥50%，HAMD-17总分<14分)。391例(50.8%)进入双盲治疗期，共脱落38例，安慰剂组与阿立哌唑组患者的脱落率相似(22例与16例；11.0%与8.1%)。2组最常见的脱落原因是不良事件(3.0%与2.0%)、撤出知情同意书(2.5%与2.0%)、失访(2.5.%与1.0%)、缺乏疗效(1.0%与1.0%)、依从性差(1.0%与0.5%)、不再符合标准(1.0%与1.5%)。最后总计353例患者被随机分配到安慰剂辅助治疗组(n=172)或阿立哌唑辅助治疗组(n=181)。

进入双盲治疗期的患者的临床特征见表1。2组的基础人口学资料相似，每组患者的本次病期相似，研究人群大多为慢性患者。2组患者既往接受系统抗抑郁药治疗的次数相似。

表1 接受双盲研究药物的患者的基础人口学特征和疾病特点

2.2 治疗药物和剂量

随机分配到双盲治疗期的抗抑郁药分布：氟伏沙明29.6%、氟西汀14.2%、帕罗西汀8.9%、舍曲林19.9%、西酞普兰27.4%。这种分布与前瞻性治疗期的抗抑郁药分布相似。在双盲期的最后1周，阿立哌唑辅助治疗组的平均剂量为11.8 mg·d-1，在各个抗抑郁药治疗组间非常相似：在氟伏沙明11 mg·d-1、氟西汀11 mg·d-1、帕罗西汀10 mg·d-1、舍曲林13 mg·d-1、西酞普兰12 mg·d-1。在接受阿立哌唑辅助治疗有效的患者中，治疗结束时阿立哌唑的剂量分布分别为：5 (30%)、10 mg·d-1(33%)、15 mg·d-1(21%)、20 mg·d-1(16%)。在安慰剂组中，等效剂量略高，为15.7 mg·d-1。

2.3 疗效

治疗结束时，接受阿立哌唑辅助治疗的患者的MADRS总分的平均改变(-8.8)明显优于安慰剂辅助治疗组(-5.8，P<0.001,图1)，标准化治疗效应值为0.39，结果显示阿立哌唑的效果更好。2组MADRS总分的减分差异在双盲治疗期的第2周就已经表现出来(安慰剂组为-3.4，阿立哌唑组为-6.3，P<0.001)，接受阿立哌唑辅助治疗的患者表现出持续的症状改善。与安慰剂辅助治疗的患者相比，阿立哌唑辅助治疗的患者在双盲治疗期的第3周获得临床痊愈的比例明显更高(8.7%对18.8%，P=0.006)，这种效果一直持续到治疗结束(15.7%对26.0%，P=0.011，图2)，缓解率相差近10%。与安慰剂辅助治疗的患者相比，阿立哌唑组从治疗第1周即表现出明显更高的有效率(1.8%对6.2%，P=0.025)，这种效果一直持续到治疗结束(23.8%对33.7%，P=0.027，图3)。

图1 双盲治疗期MADRS总分的平均改变(±SE)

周

周

2.4 耐受性

经双盲治疗期，172例接受安慰剂治疗的患者中有110例(64.0%)、181例接受阿立哌唑治疗的患者中有149例(82.3%)报告至少有一种不良事件。2组中发生率≥5%的不良事件列在表2中。2组中常见的不良事件(发生率≥10%)是静坐不能(安慰剂组为11.6%，阿立哌唑组为23.2%)、坐立不安(7.0%和14.4%)和头痛(11.0%和6.1%)。

表2 双盲治疗期2组发生率≥5%的不良事件

分析2组患者从前瞻性治疗期结束后到双盲治疗末的体质量改变，接受阿立哌唑治疗的患者比接受安慰剂治疗的患者明显增加，阿立哌唑治疗组的体质量增加(2.01±0.17)kg，安慰剂治疗组的体质量增加(0.34±0.18)kg，P=0.008。

3 讨论

经8周的标准抗抑郁药足量治疗没有效果的患者，在标准抗抑郁药的治疗基础上合并阿立哌唑治疗，能够明显改善抑郁症患者的抑郁症状，疗效优于合并安慰剂的治疗。可以看到阿立哌唑组的MADRS评分早在治疗的第2周就有快速而明显的改善，并且一直持续改善。阿立哌唑的增效治疗同时还显示总体有效率和缓解率均明显提高，显著优于安慰剂增效治疗，且起效较早：早在治疗的第1和3周，就分别表现出显著的有效和缓解。这些结果提示抑郁症患者如果对抗抑郁药治疗效果不好，则增加阿立哌唑可以提高患者的有效率和缓解率。

大约一半完成研究的患者对10 mg·d-1或以下的阿立哌唑辅助治疗有效。本研究中阿立哌唑的起始剂量为5 mg·d-1，双盲治疗结束时的平均剂量为11.8 mg·d-1，提示：对于大部分抑郁症患者，有效剂量比治疗精神分裂症和双相障碍患者所推荐的剂量要低。本研究中，剂量增加到10 mg·d-1，患者的耐受性也很好。

阿立哌唑增效治疗能被很好地耐受。尽管阿立哌唑治疗组的不良反应发生率较高，但2组受试者完成研究的比例均较高且相似。没有与研究药物有关的严重不良事件发生，本研究所报告的不良事件的类型也与以前阿立哌唑研究中所报告的不良反应相似[8]。虽然在阿立哌唑增效治疗组中静坐不能是最常见的不良反应，但大约一半的患者在研究结束前缓解；在另外的一半患者中，大多数静坐不能为轻度，只有1例患者由于静坐不能而中断研究。

在6周治疗期间，阿立哌唑增效治疗组的患者出现了体质量增加，但在阿立哌唑组的患者中平均体质量增加的总体幅度以及表现出具临床意义的体质量增加的患者比例与在安慰剂对照的精神分裂症患者的研究中所观察到的结果相似[8]。

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(责任编辑：刘大仁)

Effect of Aripiprazole Adjuvant Therapy on Standard Antidepressant-Resistant Depression

DAI Sheng-Tai1，ZHU Li-Mao1，LUO Ting2

(1.Department of Psychiatry， Shangrao Third People’s Hospital，Shangrao 334309，China； 2.Department of Psychiatry，Jiangxi Provincial Mental Hospital，Nanchang 330029，China)

Objective To explore the efficacy and safety of aripiprazole in adjuvant therapy of standard antidepressant-resistant depression.Methods This study included screening period(7-8 days),prospective treatment period(8 weeks) and double-blind treatment period(6 weeks).During prospective treatment period,patients received antidepressant treatment with fluvoxamine(100 or 150 mg·d-1),fluoxetine(20 or 40 mg·d-1),paroxetine(20 or 40 mg·d-1),sertraline(100 or 150 mg·d-1) and citalopram(20 or 40 mg·d-1).Each medicine treatment was designed as a single-blind and placebo-adjuvant trial.Patients with MADRS reduction<50% or MADRS total score≥14 continued to receive depression treatment,and were randomly assigned to double-blind placebo or aripiprazole augmentation(5-15 mg/day,combination of aripiprazole and antidepressant).The efficacy was evaluated by MADRS reduction and MADRS total score from the end of prospective treatment to the end of double-blind treatment.Results A total of 172 patients were randomly assigned to placebo adjuvant treatment group,and 181 patients to aripiprazole adjuvant treatment group.The two groups were matched for baseline demographic data(average MADRS score 15.6).At the end of double-blind treatment,the effective rate in aripiprazole adjuvant treatment group was significantly higher than that in placebo adjuvant treatment group(33.7% vs 23.8%,P=0.027).The incidences of akathisia and headache were,respectively,11.6% and 11.0% in placebo adjuvant treatment group,and 23.2% and 6.1% in aripiprazole adjuvant treatment group.Conclusion Aripiprazole adjuvant therapy is effective and safe for standard antidepressant-resistant depression.

treatment-resistant depression; standard antidepressant; aripiprazol; synergist

2015-07-23

江西省卫生厅科技计划项目(20121044)

戴升太(1974—)，男，本科，学士，主治医师，主要从事神经症的临床研究。

R749.4

A

1009-8194(2016)04-0001-04

10.13764/j.cnki.lcsy.2016.04.001