硼替佐米为主方案对多发性骨髓瘤患者血清β2-MG、CRP及OPG水平影响

李颖，李梅君，廉明

(1.辽宁医学院附属第三医学院 血液科，辽宁 锦州 121000；2.辽宁医学院附属第三医学院 骨科，辽宁 锦州 121000)

硼替佐米为主方案对多发性骨髓瘤患者血清β2-MG、CRP及OPG水平影响

李颖1Δ，李梅君1，廉明2

(1.辽宁医学院附属第三医学院 血液科，辽宁 锦州 121000；2.辽宁医学院附属第三医学院 骨科，辽宁 锦州 121000)

目的 探讨硼替佐米为主方案对多发性骨髓瘤患者血清β2-微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)、C反应蛋白(CRP)及骨保护素(osteoprotegerin，OPG)水平的影响。方法 收集2014年5月～2015年5月辽宁医学院附属第三医学院血液科收治的多发性骨髓瘤患者46例，随机分为对照组和实验组，每组各23例，所有患者给予常规治疗，在此基础上，对照组患者采用VAD方案(长春地辛+多柔比星+地塞米松)治疗，实验组采用BAD方案(硼替佐米+多柔比星+地塞米松)治疗，28 d为1个治疗周期，2组患者均治疗4个周期。治疗结束后，对所有患者的血清β2-MG、CRP及OPG水平进行检测。结果 治疗后，与对照组比较，实验组患者的血清β2-MG水平较低[(3.05±0.41)vs.(4.83±0.64)mg/L，P<0.05]，实验组患者的血清CRP水平较低[(0.83±0.11)vs.(2.47±0.32)pg/mL，P<0.05]，实验组患者血清OPG水平较高[(456.73±62.15)vs.(398.75±56.49)pg/mL，P<0.05]。结论 硼替佐米为主方案能够显著降低多发性骨髓瘤患者血清β2-微球蛋白、C反应蛋白水平，提高血清骨保护素水平，减轻骨损害，改善患者预后，对临床有指导意义。

硼替佐米；多发性骨髓瘤；β2-MG；CRP；OPG

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)也称为浆细胞骨髓瘤，是一种恶性异质性浆细胞病，属于B细胞淋巴瘤的范围，是血液系统常见的恶性肿瘤，以浆细胞异常增生和分泌大量单克隆免疫球蛋白或本周氏蛋白为特征[1]。资料显示，本病世界范围内发病率为每年1/10～5/10万，在西方国家，发病率大约占所有恶性肿瘤的1%，占血液系统恶性肿瘤的10%[2]，而我国的发病率约为1/10～2/10万，仅次于急性白血病，位居血液系统恶性肿瘤发病率的第2位，且有逐年增长的趋势[3]。MM好发于老年人，具有完全缓解率低，耐药率高，易复发的特点，如治疗不及时，未经治疗的患者的中位生存时间仅为6～12个月[4]，严重影响患者生命。因此，及时采取合理有效的治疗方法尤为重要。对于MM的治疗，目前临床上主要有化疗、造血干细胞移植2种方式，但是，造血干细胞移植成功率低、复发率高，所以，还是以联合化疗为主。含有长春新碱的VAD化疗方案是治疗MM的经典方案，具有较强的杀伤肿瘤细胞的作用，但是其对于延长患者生存期并无确切效果。硼替佐米是一种蛋白酶抑制剂，对多种类型的癌细胞具有细胞毒性，有研究显示，硼替佐米联合地塞米松为主的化疗方案治疗初治MM起效快，总体反应率与完全缓解率高[5]。因此，本研究通过观察治疗前后患者血清β2-微球蛋白、C反应蛋白及OPG水平的变化，探讨硼替佐米为主方案对多发性骨髓瘤患者的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集辽宁医学院附属第三医学院血液科2014年5月～2015年5月的确诊为多发性骨髓瘤的患者46例。其中男性26例，年龄54(35～80)岁；女性20例，年龄56(36～78)岁。其中IgA型22例，IgM型8例，IgG型6例，轻链型8例，不分泌型2例。根据多发性骨髓瘤国际分期标准(International Staging System,ISS)多发性骨髓瘤国际分期标准(ISS)：Ⅰ期4例，Ⅱ期14例，Ⅲ期28例。诊断标准：诊断依据2011年中国医师协会血液科医师分会等制订的《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2011年修订)》关于多发性骨髓瘤的诊断标准[6]，并经病理学检查确诊。排除标准：①非首次治疗或治疗后复发的患者；②年龄<10岁；③合并其他血液系统疾病、恶性肿瘤；④合并严重的心、肝、肾等器官功能衰竭；⑤对研究中所涉及药物不能耐受；⑥病历资料不完整的患者。

1.2 方法

1.2.1 治疗及分组方法：所有患者随机分为实验组和对照组，各23例患者，2组患者的性别、年龄、病理分型、病情分期等一般临床资料差异无统计学意义，具有可比性。所有患者常规给予保肝、护胃、止吐等支持治疗。在此基础上，对照组患者采用VAD方案治疗，给予注射用硫酸长春地辛(黄石飞云制药有限公司，国药准字H20044956)4 mg，静滴，d1；给予盐酸多柔比星脂质体注射液(上海复旦张江生物医药股份有限公司，国药准字H20084432)10 mg/d，静滴，d1～d4；给予地塞米松磷酸钠注射液(华中药业股份有限公司，国药准字H42021493)20 mg/d，静滴，d1～d5、d8～d12、d17～d20；实验组患者采用BAD方案治疗，给予注射用硼替佐米(美国Janssen-Cilag International N. V.，国药准字H20100303)13 mg/m2，静推d1、d4、d8、d11；给予盐酸多柔比星脂质体注射液10 mg/d，静滴，d1～d4；给予地塞米松磷酸钠注射液20 mg/d，静滴，d1～d5、d8～d12、d17～d20。28d为1个治疗周期，2组患者均治疗4个周期。

1.2.2 血清指标采集：治疗前后，所有研究对象均采集空腹静脉血5 mL，通过离心机分离血清，通过放射免疫分析法测定血清中β2-微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)水平，采用临床检验科中西牌M3687放射免疫分析仪，严格按照试剂盒(购自上海瑞齐生物科技有限公司)说明书进行操作，通过放射免疫分析法测定血清中β2-MG水平；采用透射免疫比浊法测定血清中CRP水平；通过酶联免疫分析法(ELISA)检测血清中骨保护素(osteoprotegerin，OPG)水平，采用BIOBASE1000全自动酶免分析系统，严格按照试剂盒说明操作，通过酶联免疫分析法(ELISA)检测血清中护骨素(OPG)水平。

2 结果

2.1 治疗前后2组患者血清β2-MG水平比较 治疗后2组患者的血清β2-MG水平与治疗前比较均明显降低(P<0.05)，与对照组比较，实验组患者的血清β2-MG水平明显降低(P<0.05)。见表1。

组别 例数β2⁃MG(mg/L)治疗前治疗后对照组239 21±1 124 83±0 64∗实验组239 37±1 183 05±0 41∗#

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.2 治疗前后2组患者血清CRP水平比较 治疗后2组患者的血清CRP水平与治疗前比较均明显降低(P<0.05)，与对照组比较，实验组患者的血清CRP水平明显降低(P<0.05)。见表2。

组别 例数CRP(mg/L)治疗前治疗后对照组2312 73±1 622 47±0 32∗实验组2312 85±1 560 83±0 11∗#

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.3 治疗前后2组患者血清OPG水平比较 治疗后2组患者的血清OPG水平与治疗前比较均明显升高(P<0.05)，与对照组比较，实验组患者的血清OPG水平明显升高(P<0.05)。见表3。

组别 例数OPG(pg/mL)治疗前治疗后对照组23218 36±22 58398 75±56 49∗实验组23218 43±22 74456 73±62 15∗#

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

3 讨论

近年来，随着我国社会人口老龄化程度的加深，多发性骨髓瘤患者的发病率及死亡率不断上升，给患者造成很大的痛苦。多发性骨髓瘤的病因尚不明确，可能与遗传因素、电离辐射、慢性抗原刺激及病毒感染等有关[7]。MM起病较缓，早期症状不明显，随着病情发展，可以出现骨痛、骨骼变形及病理性骨折、贫血、肾功能不全、神经系统症状、细菌感染、高黏滞综合征、淀粉样变等临床表现，严重威胁患者生命。MM目前仍是一种无法治愈的疾病，临床治疗的主要目的是改善临床症状，提高完全缓解率，减少复发，以减轻患者痛苦，改善生存质量，最终延长生存期。有报道称，化疗是MM最基本、最常用的治疗方法，可明显延长生存期[8]，但是，传统化疗方案的完全缓解率较低，临床效果并不理想。硼替佐米是一种新型的可逆性蛋白酶体抑制剂，能够抑制多种蛋白质的降解，调控信号转导，促进凋亡信号传导的同时抑制肿瘤生长相关的信号传导途径，从而促进肿瘤细胞凋亡；还能抑制血管新生相关细胞因子的表达，减少肿瘤细胞与肿瘤基质的相互黏附[9]，发挥抗肿瘤作用。曾有研究显示，硼替佐米联合地塞米松治疗初发或难治性多发性骨髓瘤是一种不良反应较轻的有效的新方法[10-11]。所以，在本实验中，笔者通过对患者治疗前后血清β2-微球蛋白、C反应蛋白及OPG水平的变化观察分析，研究硼替佐米治疗多发性骨髓瘤患者的作用机理。

本研究结果发现，实验组患者的血清β2-MG水平与对照组比较明显降低(P<0.05)，证实了硼替佐米为主的治疗方案能够改善MM患者预后。β2-MG是一种小分子球蛋白，主要由淋巴细胞、血小板以及多形核白细胞产生，能够与细胞表面人类淋巴细胞抗原分离，在血液、尿液、唾液等体液中广泛存在。在正常情况下，β2-MG的合成量较为恒定，血液中含量也较稳定，其99.9%在近端肾小管吸收破坏，而当MM发生时，肿瘤相关的淋巴细胞增殖活跃，β2-MG的合成释放量增加，使得血清β2-MG水平上升。曾有报道认为，血清β2-MG与LDH的含量与MM患者病情相关，可作为临床预后判断指标[12]。

CRP是一种急性时相反应蛋白，主要由肝细胞合成，可以参与炎症反应，是机体非特异性免疫的一部分。MM发生时，作为MM细胞的生长因子，白细胞介素-6(IL-6)水平升高。休克失代偿时，ET水平升高能够启动炎症反应，刺激肝细胞合成释放CRP，使得血清CRP水平升高。有研究表明，CRP水平越高，肿瘤浸润、转移的部位越多，其临床分期越差[13]，提示CRP水平能够反映MM患者病情进展程度。本研究结果显示，实验组患者的血清CRP水平与对照组比较明显降低(P<0.05)，表明硼替佐米为主的治疗方案能够抑制MM患者病情进展。

OPG是来源于成骨细胞的分泌糖蛋白，具有抑制骨破坏和吸收的作用，对骨的完整性具有保护作用。在MM发生过程中，可以分泌各种细胞因子，作用于成骨细胞和破骨细胞，增强破骨细胞活性，同时抑制成骨细胞，使得OPG生成减少，无法保护破骨细胞造成的骨损害。有研究认为，OPG的水平不仅在MM患者降低，而且能反映骨损害的程度[14]。本研究结果显示，实验组患者的血清OPG水平与对照组比较明显升高(P<0.05)，表明硼替佐米为主的治疗方案能够减轻MM造成的骨损伤。

本实验通过对46例多发性骨髓瘤患者血清β2-微球蛋白、C反应蛋白及OPG水平的检测结果进行分析，证实了硼替佐米为主方案能够显著降低多发性骨髓瘤患者血清β2-MG、CRP水平，提高血清OPG水平，减轻骨损害，改善患者预后，对临床有指导意义。在下一步研究中，本课题组将进行分子机制方面研究，为本实验所反映的现象做出进一步论证和分析。

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(编校：王俨俨)

Effect of Bortezomib based regimen on serum levels of β2-microspheres, C reactive protein and osteoprotegerin in patients with multiple myeloma

LI Ying1Δ, LI Mei-jun1, LIAN Ming2

(1.Department of Hematology, The Third Hospital Affiliated to Liaoning Medical University,Jinzhou 121000, China; 2.Department of Orthopaedics, The Third Hospital Affiliated to Liaoning Medical University, Jinzhou 121000, China)

ObjectiveTo analyse the effect of regimen based on bortezomib on serum levels of β2-microspheres (β2-MG), C reactive protein (CRP) and osteoprotegerin (OPG) in patients with multiple myeloma. Methods46 patients diagnosed with multiple myeloma from May 2014 to May 2015 in our hospital were collected. All patients were randomly divided into experimental group and control group, 23 cases in each group.All patients

routine treatment, beyond that the control group received VAD (vindesine+doxorubicin+dexamethasone) and the experimental group received BAD(bortezomib+doxorubicin+dexamethasone), 28 days for a course of treatment. All patients received 4 course of treatment. The serum levels of β2-MG, CRP and OPG were detected in all patients post-treatment. ResultsAfter treatment, compared with control group, the serum level of β2-MG was lower in experimental group[(3.05±0.41)vs.(4.83±0.64) mg/L，P<0.05], CRP was lower in experimental group[(0.83±0.11)vs.(2.47±0.32)pg/mL，P<0.05], OPG was higher in experimental group[(456.73±62.15)vs.(398.75±56.49)pg/mL，P<0.05]. ConclusionThe regimen based on bortezomib could significantly reduce the serum β2-MG, CRP levels and increase serum OPG level in patients with multiple myeloma, reduce bone damage and improve prognosis of patients, and have a guiding significance for clinical application.

bortezomib; multiple myeloma; β2-MG; CRP; OPG

李颖，通信作者，女，本科，主管护师，研究方向：血液病，E-mail：1486330407@qq.com。

R738.1

A

1005-1678(2016)02-0119-03