糖皮质激素联合腺苷蛋氨酸治疗药物性胆汁淤积性肝病的临床观察

郭虹，祁冉，曹蕾

(河南科技大学第一附属医院 消化内科，河南 洛阳 471023)

糖皮质激素联合腺苷蛋氨酸治疗药物性胆汁淤积性肝病的临床观察

郭虹Δ，祁冉，曹蕾

(河南科技大学第一附属医院 消化内科，河南 洛阳 471023)

目的 评价糖皮质激素激素联合腺苷蛋氨酸治疗药物性胆汁淤积性肝病的临床疗效。方法 选取2011年～2014年在河南科技大学第一附属医院消化内科收治的药物性胆汁淤积性肝病患者98例，将其随机分为治疗组50例和对照组48例，2组均常规予以护肝降酶治疗，对照组给予腺苷蛋氨酸针剂1000 mg/d静脉滴注，治疗组在对照组的基础上加用糖皮质激素应用，治疗4 周后比较2组治疗前后症状、生化指标的变化。结果 治疗4 周后治疗组总有效率为96.0%，高于对照组的81.3%(P<0.05)；治疗组治疗后TBIL、TBA、ALP、GGT较对照组降低(P<0.05)。2组患者耐受性良好，无严重不良反应发生。结论 糖皮质激素联合腺苷蛋氨酸治疗药物性胆汁淤积性肝病效果显著。

腺苷蛋氨酸；糖皮质激素；药物性胆汁淤积型肝病；疗效

随着临床药物的广泛应用，药物性肝病的发病率逐年增加。药物引起的肝损害可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型，其中大约20%～25% 为胆汁淤积型[1]，临床主要以黄疸、皮肤瘙痒、大便颜色变浅、血清碱性磷酸酶、谷酰胺转酞酶、总胆汁酸升高为特征，部分患者在停药后黄疸仍可迁延不愈，甚至发展为继发性胆汁性肝硬化，对患者的健康造成威胁[2-3]。腺苷蛋氨酸是公认的治疗肝内胆汁淤积的一线药物[4-5]，在临床中已被证实对各种原因所致的胆汁淤积性肝炎有较好的疗效，而是否应用糖皮质激素治疗药物性胆汁淤积性肝病一直存在争议。河南科技大学第一附属医院对50例药物性胆汁淤积性肝病患者应用糖皮质激素联合腺苷蛋氨酸治疗, 取得较好的治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2011年～2014年在河南科技大学第一附属医院消化内科收治的药物性胆汁淤积性肝病患者98例。其中包括应用中草药27例，抗生素类15例，非甾体类抗炎药物13例，抗肿瘤药物11例，抗甲状腺功能亢进药物8例，抗结核药物7例；抗精神、抑郁药物7例；降脂药物5例；降糖药物3例；治疗皮肤病药物2例。将所有患者随机分为治疗组50例与对照组48例。治疗组男24例，女26例，平均年龄(51.42±8.76)岁。对照组男25例，女23例，平均年龄(52.87±7.43)岁。2组患者在年龄、性别、肝功能指标等一般资料比较，差异无统计学意义。诊断标准：①发病前有明确服药史；②用药后出现皮肤瘙痒、黄疸、大便发白，部分伴有发热、皮疹、肝肿大等；③排除各种病毒性肝炎、脂肪性、酒精性、自身免疫性等肝损害；④停药后肝功能很快恢复或好转，再次给药后又发生肝损伤；⑤血清总胆红素(TBIL) 、谷丙转氨酶(ALT)、总胆汁酸(TBA) 、γ-谷氨酰转酞酶(GGT) 、碱性磷酸酶(ALP)明显升高，结合胆红素(DBiL)明显升高(34～500 μmol/L)，碱性磷酸酶(ALP)>2倍正常值上限，或ALT/ALP比值≤2确诊；⑥影像学资料排除肝内外胆管扩张。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：所有患者经确诊后，立即停用一切对肝脏有损伤的药物，2组均常规予还原性谷胱甘肽、异甘草酸镁、维生素C保肝降酶治疗，对照组给予腺苷蛋氨酸针剂(商品名思美泰，雅培制药公司，注册证号H20150192)1000 mg/d溶于10%葡萄糖溶液250 mL中静脉滴注；治疗组在对照组基础上给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠(天津金耀药业有限公司，国药准字H20123319)40 mg/d溶于0.9%氯化钠溶液100 mL中静脉滴注，待消化道症状明显减轻、血清总胆红素下降50%时改换为醋酸泼尼松(浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33020758)30 mg/d口服，并根据病情逐渐减量至停药，治疗4周后评价2组治疗效果。同时加用质子泵抑制剂、胃黏膜保护剂、钙剂减少激素副作用。

1. 2.2 观察指标：观察治疗前后患者临床表现(乏力、纳差、皮肤瘙痒、黄疸、恶心、呕吐、腹胀、肝区不适)和实验室生化指标(TBIL、GGT、ALP、ALT、TBA)变化情况，并注意观察药物的不良反应。

1.2.3 疗效判定：显效：临床症状体征消失，肝功能、血清胆红素的数值下降达到正常数值的2倍以下；有效：临床症状体征好转，肝功能、血清胆红素下降50%以上；无效：临床症状体征无好转或加重，肝功能、血清胆红素下降不到50%或反而上升。总有效率= 显效率+有效率。

2 结果

2.1 2组的临床疗效比较 2组患者接受治疗后，临床症状表现均有不同程度的改善，治疗组的总有效明显高于治疗组，2组总有效率比较差异有统计学意义(χ2=9.084，P<0.05)。见表1。

表1 2组临床疗效比较[n(%)]

*P<0.05，与对照组比较，compared with control group

2.2 2组在治疗前后肝功能改善情况 治疗前，2组患者的肝功能指标无统计学意义。治疗4周后，肝功能均较治疗前有不同程度的改善，其中治疗组肝功能指标ALT 、TBIL、GGT、ALP、TBA均较治疗前明显下降(P<0.01)，对照组治疗后ALT、TBIL、TBA、GGT 好于治疗前(P<0.01或P<0.05)，ALP虽有下降，但差异无统计学意义。治疗后治疗组血清ALT、TBIL、TBA、GGT、ALP均低于对照组(P<0.01或P<0.05)。见表2。

表2 2组在治疗前后肝功能指标比较±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.3 药物不良反应 治疗组共出现不良反应9例，其中包括4例血糖升高，白细胞升高2例，血压升高2例，1例颜面肿胀，经对症处理后，症状都得以改善，未发生严重并发症。

3 讨论

肝脏是代谢和排泄内源性和外源性的化合物，包括药物的主要器官，因为其解剖位置和吸收转运蛋白的表达，造成药物在肝细胞的积累，药物引起的肝损伤是急性肝衰竭的最常见原因[6]。胆汁淤积型药物性肝病是由各种药物引起的胆汁形成、分泌和(或) 排泄异常导致的肝脏病变[7]，常规的保肝退黄治疗，有一定的作用，但退黄效果缓慢病情迁延或停药后病情反复，对患者的身心健康造成影响。《胆汁淤积性肝病诊断和治疗共识(2015)》[8]推荐治疗胆汁淤积性肝病常用的主要药物有熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸等。腺苷蛋氨酸作为人体的一种生理活性分子，对体内转甲基巯基生化过程起着关键性作用。通过甲基供体可以使质膜磷脂甲基化从而调节肝细胞膜的流动性及Na+-K+-ATP 酶的活性，促进胆汁的排泄；在转硫基作用下，促使胆汁酸经硫酸化途径转化，合成牛磺酸、半胱氨酸、谷胱甘肽等化合物，起到抗氧化及解毒作用[9]。补充外源性腺苷蛋氨酸将有助于肝细胞恢复上述生理功能, 促使黄疸消退和肝功能恢复[10]。

临床研究证实，糖皮质激素在药物诱导胆汁淤积性肝炎中可考虑使用，尤其适合伴有免疫高敏感性证据患者[11]，但要注意观察相关不良反应。 贾长河等[12]应用小剂量糖皮质激素治疗胆汁淤积型药物性肝炎有效，且疗效优于传统治疗方法，无严重不良反应。糖皮质激素治疗药物性胆汁淤积性肝病的可能机制为：①通过阻止细胞因子的产生和黏附分子的表达，对T淋巴细胞的功能进行抑制，防止细胞免疫对肝脏造成损害。②对炎性反应因子的抑制，促进胆小管与汇管区炎症水肿消退，促进胆汁排泄。③稳定肝细胞膜，阻止肝细胞坏死、恶化，为其他药物的发挥提供时间[13]。

有研究表明[14-15]早期联合应用糖皮质激素、腺苷蛋氨酸治疗药物性胆汁淤积性肝病，可减轻肝脏持久性损害，缩短疗程，还可提高患者治疗的依从性，改善预后，显著改善淤胆性肝病患者的生存率[16]。本研究显示，应用小剂量糖皮质激素(甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg/d, 待症状明显减轻、血清总胆红素下降50%左右时改换为强的松30 mg/d口服，并根据病情逐渐减量至停药)联合腺苷蛋氨酸治疗药物性胆汁淤积性肝病，能够明显改善患者肝功能，总有效率96.0%，优于单独使用腺苷蛋氨酸组，且显效率更有显著性差异(χ2=6.346，P<0.05 )； 对临床症状的改善和降低TBIL、GGT、ALP、TBA等方面，也优于单独使用腺苷蛋氨酸组，尤其是2组之间血清TBIL、TBA改善明显 (P<0. 01)，且不良反应少，与国内研究结果一致[17]。

综上所述，早期联合应用糖皮质激素、腺苷蛋氨酸治疗药物性胆汁淤积性肝病，具有快速、安全、有效等优势，减少因其对肝脏造成的慢性持久性损害，值得临床推广。

[1] 苏婷婷，张波，周颜． 腺苷蛋氨酸联合糖皮质激素治疗药物性胆汁淤积性肝病疗效[J].胃肠病学和肝病学杂志，2011，20(8)： 767-768.

[2] 张巍巍，邹瑞珍，刘云顺，等. 腺苷蛋氨酸联合糖皮质激素治疗重度胆汁淤积性肝病合并抑郁1例[J].肝脏，2013，18(6)：433.

[3] 王艳斌，谢雯，闫杰，等. 不同剂量腺苷蛋氨酸治疗胆汁淤积性肝病疗效观察[J].肝脏，2010，15(6)：186-188.

[4] Mato JM.Lu SC.Role of S-adenosyl-L-methionine in liver health and injury[J].Hepatology,2007,45(5): 1306-1312.

[5] 卿松，赵志海，赵平，等． S-腺苷蛋氨酸治疗急性胆汁淤积性肝炎的疗效[J]. 中国肝脏病杂志(电子版)，2011，3(1)： 31-34.

[6] Lee WM. Drug-induced hepatotoxicity[J].N Engl J Med,2003, 349(5):474-485.

[7] 张石革．药物性肝损伤的机制和药物选择[J].中国全科医学，2009，12(18)：1659 -1661.

[8] 中华医学会肝病学分会，中华医学会消化病学分会，中华医学会感染病学分会. 胆汁淤积性肝病诊断和治疗共识(2015)[J].临床肝胆病杂志，2015，31(12)： 1989-1999.

[9] 诸葛建琳，傅浪高，徐玲，等.前列地尔联合腺苷蛋氨酸治疗肝衰竭102 例临床疗效观察[J] .浙江实用医学，2007，12(1)：25 -26.

[10] 胡春霞，甲基泼尼松龙治疗喘憋性肺炎疗效观察[J].现代中西医结合杂志，2007，16(35)：5267.

[11] European Association for the Study of the Liver. EASL clinical Practice Guidelines: management of cholestatie liver diseases[J].J Hepatol,2009,51( 2) : 237-267.

[12] 贾长河，袁媛，刘博伟，等.小剂量糖皮质激素治疗胆汁瘀积型药物性肝炎[J]. 中国实用医刊，2011，38(7)：68-69.

[13] 高永健，黄荣旺，朱峰. 糖皮质激素对淤胆型药物性肝病的疗效[J].临床药物治疗杂志，2007，23(1)：30.

[14] 牛丽莉. 腺苷蛋氨酸联合糖皮质激素治疗药物性胆汁淤积性肝病疗效[J].中国卫生标准管理，2014，20(5)：97-98.

[15] 赵黎东. 腺苷蛋氨酸联合糖皮质激素治疗药物性胆汁淤积性肝病疗效[J].中国卫生产业，2014(24)：76-77.

[16] 中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组．酒精性肝病诊疗指南(2010年修订版)[J].中华肝脏杂志，2010，18(2)：167-170.

[17] 田升. 腺苷蛋氨酸联合糖皮质激素治疗药物性胆汁淤积性肝病疗效[J].中国实用医药，2015，33(10)：136-137.

(编校：王冬梅)

Clinical efficacy of glucocorticoid combined with Ademetionine in treatment of cholestatic hepatitis induced by drugs

GUO HongΔ, QI Ran, CAO Lei

(Department of Gastroenterology, The First Affiliated Hospital of Henan University of Science and Technology, Luoyang 471023, China)

ObjectiveTo evaluate clinical efficacy of glucocorticoid combined with Ademetionine in treatment of cholestatic hepatitis induced by drugs.Methods98 cases with cholestatic hepatitis induced by drugs were randomly divided into treatment group (50 cases) and control group (48 cases). Two groups were both given regular therapy with hepato-protective and descend transaminase drugs.Control group

1000 mg/d Ademetionine intravenously, and treatment group was treated with glucocorticoid on the basis of control group. The changes of clinical symptom and biochemistry target of both groups were measured pre- and post- treatment.ResultsAfter 4 weeks treatment, the total effective rate of treatment group (96.0%) was higher than that of control group (81.3%), and the difference was statistically significant(P<0.05); compared treatment group with control group, TBIL,TBA,ALP and GGT were decreased significantly (P<0.05). Two groups of patients were well tolerated without adverse events occurred.ConclusionGlucocorticoid combined with Ademetionine bring about a striking effect on cholestatic hepatitis induced by drugs.

Ademetionine; glucocorticoid; cholestatic hepatitis induced by drugs; clinical efficacy

郭虹，通信作者，女，硕士，主治医师，研究方向：消化内科疾病基础及临床，E-mail：guohongguohong@126.com。

R575.1

A

1005-1678(2016)02-0105-03