促红细胞生成素对重症心力衰竭伴贫血患者的疗效分析

蒋建光, 王芳芳, 潘 敏, 刘志平, 陈解忠

(南京医科大学附属常州第二人民医院心血管内科,江苏 常州 213003)



·临床研究·

促红细胞生成素对重症心力衰竭伴贫血患者的疗效分析

蒋建光, 王芳芳, 潘 敏, 刘志平, 陈解忠

(南京医科大学附属常州第二人民医院心血管内科,江苏 常州 213003)

目的 探讨促红细胞生成素(erythropoietin, EPO)对慢性心力衰竭(chronic heart failure, CHF)伴贫血患者的心功能及预后的影响。方法 本研究纳入78例中、重度心力衰竭(NYHA Ⅲ～Ⅳ级)伴贫血患者,随机分为: 对照组(常规抗心力衰竭治疗)和治疗组(加用EPO和铁剂治疗),共治疗2个月,随访观察12个月。比较2组患者治疗前、治疗4个月后血浆脑钠肽(BNP)水平、心功能分级、左心室的舒张末期内腔直径(LVDd)、左心室的射血分数(LVEF)、血液的血红蛋白表达(Hb)水平、6min步行距离,记录两组无事件生存时间、主要终点事件、次要终点事件等指标。结果 治疗前,两组患者年龄、性别、血压、肌酐、Hb、BNP、伴随疾病、LVEF及NYHA心功能分级等指标差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗4个月后,对照组BNP水平、Hb水平、心功能分级、6min步行距离差异均有统计学意义(P<0.05),而LVDd、LVEF差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗组BNP水平、心功能分级、LVDd、LVEF、Hb水平、6min步行距离，均有改善,差异均有统计学意义(P<0.05)。两组患者平均无事件生存时间、中位生存时间差异均有统计学意义。1年随访期内的两组患者总体死亡率、心力衰竭死亡率、心肌梗死的发生率、心绞痛发生率及动脉栓塞的发生率方面,差异均无统计学意义(P>0.05)；而两组在1年随访期内心力衰竭恶化住院率差异有统计学意义(P<0.05)。结论 EPO联合铁剂治疗重症CHF伴贫血患者,治疗效果优于单纯常规抗心力衰竭治疗,可有效改善左心室功能,降低心力衰竭恶化入院率。

慢性心力衰竭； 贫血； 促红细胞生成素； 铁

慢性心力衰竭(chronic heart failure, CHF)的患者约一半以上伴有贫血[1]。患者的年龄和CHF的严重程度是贫血的危险因素,此类患者一旦出现了贫血的体征与表现,常预示着此类患者的心功能进一步恶化以及运动能力的进一步降低,同时患者的住院率和死亡率将会进一步上升[2-3]。由人体内肾脏和肝脏产生的促红细胞生长素(erythropoiefin, EPO)主要作用于红系前体细胞,从而促进红细胞的生成。研究证实EPO联合铁剂共同治疗重症CHF合并贫血患者,能延长生存时间和改善左心室功能[4]。本研究通过对78例重症CHF患者进行EPO联合铁剂治疗,初步探讨EPO联合铁剂治疗对重症CHF伴有贫血患者的心功能及预后的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究设计及患者的纳入、随访等通过了南京医科大学附属常州第二人民医院伦理委员会的批准,一共纳入自2008年1月至2014年1月,在我院治疗的78例重症CHF患者,男36例,女42例,年龄62～85岁,平均(72.3±5.4)岁。纳入标准: (1) 患者必须符合慢性CHF的诊断标准[5]；(2) 患者的慢性CHF症状的发作在6个月及以上,NYHA心功能分级≥Ⅲ级,且左心室射血分数(LVEF)<0.4；(3) 血红蛋白(Hb)<100g/L；(4) 能坚持临床随访,并有完整的随访数据。排除标准: (1) 患者在6个月以内曾经接受过冠状动脉搭桥手术、介入手术或其他手术；(2) 由恶性肿瘤、慢性肺脏疾病、慢性肝脏肾脏疾病、胃肠道出血性疾病、血液系统疾病等病因引起的贫血；(3) 患者有未能控制的高血压疾病、半年内有中风的病史；(4) 已经接受过药物治疗贫血的患者；(5) 患者不愿意或者不能完成临床随访或不能获得完整随访数据的患者。

1.2 患者得分组以及治疗方案的制定

纳入的78例患者按照随机方法随机分为: 对照组(常规抗心力衰竭治疗)39例患者和治疗组(常规抗心力衰竭联合EPO和铁剂治疗)39例患者,两组患者均给予常规抗心力衰竭治疗。常规抗心力衰竭治疗包括: β-受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂、醛固酮拮抗剂、利尿剂、硝酸酯类药物、地高辛等治疗；EPO联合铁剂治疗: 在常规抗心力衰竭治疗的基础之上加用EPO治疗,选用的EPO药品为: 益比奥,沈阳三生制药厂生产,使用方法为: 2000IU/次,每周1次，皮下注射,根据具体情况调整使用频次,每周2～3次或每2～3周1次,每2周检查红细胞压积和血红蛋白表达水平,如果红细胞压积>30%或血红蛋白达到110g/L,则该患者进入药物维持治疗阶段,将药物的剂量调整至开始剂量的2/3。之后每2～4周进行检查红细胞压积,根据红细胞压积调整药物剂量,维持红细胞压积为33%～35%及血红蛋白为120～130g/L。同时给予患者口服维铁控释片,1片/d,至血红蛋白达到120g/L时停用维铁控释片,药物总疗程不要超过2个月。

1.3 患者步行试验的具体实施

步行试验都是在上午得9点左右进行,要求患者沿固定步行道在6min内尽力行走更远的距离。当患者感到需要中途休息时,给予休息,如果患者出现明显的心前区不适、呼吸困难或肌肉疼痛等表现,及时停止试验。每个患者都进行2次步行试验,中间至少休息30min,结果取2次步行试验的平均值。

1.4 随访及观察指标

所有患者治疗后4个月进行随访并进行全面检查,包括: 心脏功能的分级、血浆脑钠肽的(BNP)表达水平、左心室舒张末期心腔内径(LVDd)、LVEF、血红蛋白表达水平、6min步行距离,两组患者无事件生存的时间,首要的观察终点: 随访期内患者发生心力衰竭死亡或因心力衰竭加重再入院。次要观察终点: 随访期内患者发生的非心力衰竭死亡、患者猝死、患者心肌梗死、不稳定型心绞痛、卒中、动脉的栓塞、药物的不良反应导致的停药。出现临床终点的事件及失访或中途退出的患者自行终止试验。

1.5 统计学处理

2 结 果

本研究共纳入78例重症CHF患者,治疗前两组患者年龄、性别、血压、肌酐、Hb、BNP、伴随疾病、

LVEF及NYHA心功能分级等指标差异均无统计学意义(P>0.05),见表1。治疗4个月后,对照组BNP水平、心功能分级、LVDd、LVEF、Hb水平、6min 步行距离较治疗前均有改善,BNP水平、Hb水平、心功能分级、6min步行距离差异均有统计学意义(P<0.05),而LVDd、LVEF差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗4个月后,治疗组BNP水平、心功能分级、LVEd、LVEF、Hb水平、6min步行距离较治疗前均有改善,差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。在本研究中，EPO治疗组患者未见明显不良反应。

表1 两组患者入组时的基本情况

表2 两组患者各种指标治疗前后的变化情况

治疗组失访3例,自动退出研究者4例；对照组的患者失访4例,自动退出研究的4例患者。治疗组有3例患者发生非心脏疾病的死亡(包括: 出血性卒中1例患者、缺血性卒中2例患者)、对照组有3例患者发生非心脏性死亡(包括: 缺血性卒中1例患者、出血性卒中2例患者)。两组患者平均无事件生存的时间95%CI分别为: 治疗组患者(171d,234d)、对照组患者(123d,176d)；中位生存时间95%CI分别为: 治疗组患者(141d,266d)、对照组患者(75d,212d),差异存在统计学意义(P=0.005)。两组患者在1年的随访期内的总体死亡率、因心力衰竭死亡率、心肌梗死、心绞痛、动脉的栓塞发生率等,差异均无有统计学意义(P>0.05)；而两组在1年随访期内心力衰竭恶化住院率差异有统计学意义(P<0.05),见表3。

表3 12个月随访期内两组患者不良临床事件的发生率

3 讨 论

研究[1]发现,贫血的发生率随着心力衰竭的程度加重而逐渐增高,心功能为Ⅳ级的患者中,贫血的发生率为80%。贫血是慢性心力衰竭患者预后不良的独立危险因素[1,6]。纠正此类患者的贫血是否能够改善患者的预后,目前仍不清楚,并存在较大的争议[7]。Besarab等[8]的研究证实: 给予EPO治疗的患者,红细胞压积由治疗前的30%提高至治疗后的42%,但患者心脏事件的发生率反而增高。但多项研究证实: 中至重度的CHF患者,适当纠正贫血是有益的[1,6]。本研究通过对78例患者的研究发现: 对重症CHF伴贫血的患者,采用EPO联合铁剂纠正贫血,可有效的提高此类患者的Hb,降低BNP,改善心功能分级及6min步行距离,改善左室射血功能,并可降低因心力衰竭恶化导致的住院率,治疗效果优于单纯常规抗心力衰竭治疗。

EPO作用的发挥是通过与特殊受体结合而实现的,EPO的特殊受体存在于红系生成的组织中,促进了红细胞的生成,但是在非红素生成的组织中也广泛的存在,也具有非红细胞生成作用的其他生理作用,主要包括以下几点: (1) 抗细胞凋亡的作用；(2) 抗炎性细胞的作用；(3) 对于血管内皮细胞来说,EPO也与其受体结合,从而促进内皮祖细胞增殖与黏附,进而促进骨髓中内皮祖细胞的动员,导致心脏微血管中内皮祖细胞的归巢增加,提高了心肌细胞的血管内皮生长因子的表达。EP0改善了患者的贫血状态,促进了新生血管的生成,使得心脏的缺血、缺氧状态得到纠正[9]。慢性心力衰竭患者心脏结构的改变主要是由于心肌细胞的凋亡和炎性细胞因子导致的慢性炎性损伤所引起。EPO与其受体结合后,产生抗凋亡与抗炎性细胞因子的系列功能与作用,进而改善了慢性心力衰竭患者的心脏结构[10]。这也可能是导致EPO治疗后改善心功能分级及6min步行距离,改善左室射血功能,降低因心力衰竭恶化导致的住院率的原因。但是本研究结果发现: EPO联合铁剂纠正贫血治疗未能降低心力衰竭的死亡率,可能的原因可能是本组患者的入组条件为: NYHA心功能分级≥Ⅲ级,且左室射血分数(LVEF)<0.4有关。

针对重症CHF伴有贫血患者的传统的药物治疗主要包括: 强心药物治疗、利尿药物治疗、扩血管及β受体阻滞剂等药物治疗,但是以上药物治疗常常难以获得满意的临床疗效。Silverberg等[11]使用EPO联合铁剂治疗慢性心力衰竭合并贫血的患者,明显改善了心力衰竭患者的临床症状,血红蛋白的表达水平和LVEF值增高,此类患者的住院次数减少。但是EPO治疗也有可能会引起患者的非致死性的心肌梗死、血栓的形成以及发热等不良反应；铁剂的治疗常常引起患者的恶心、呕吐等不良反应。本研究的患者采用EPO治疗后未发现明显的不良反应。

本研究存在的不足: 研究样本量少,随访时间较短；在判断EPO联合铁剂纠正贫血治疗与患者预后之间的关系方面,可能存在一些干扰因素；未能就EPO联合铁剂纠正贫血治疗降低心力衰竭的死亡率的确切机制进行更深层次的分析探讨。

总而言之,EPO联合铁剂治疗重症CHF伴贫血患者,可有效改善左心室功能,降低心力衰竭恶化入院率,治疗效果优于单纯常规抗心力衰竭治疗,但其更深层次的临床意义,仍需更多的前瞻性临床研究数据来证实。

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Efficacy of erythropoietin in treatment of chronic heart failure patients with anemia

JIANGJian-guang,WANGFang-fang,PANMin,LIUZhi-ping,CHENJie-zhong

(Dept. of Cardiology, Changzhou Second People’s Hospital, Nanjing Medical University, Changzhou 213003, Jiangsu Province, China)

Objective To assess the efficacy of erythropoietin (EPO) in treatment of chronic heart failure (CHF) patients with anemia. Methods Seventy eight patients with moderate or severe CHF and anemia were randomly assigned in two groups: 39 patients in control group received conventional treatment for heart failure only, while 39 patients in study group received additional administration EPO and iron supplement. The plasma brain natriuretic peptide (BNP) levels, cardiac function, LVD, LVEF, hemoglobin (Hb), 6 min walking distance were measured and compared between two groups. The event-free survival time, primary end point, secondary endpoint events were documented in two groups. Results There were no significant differences in age, sex, blood pressure, serum creatinine, Hb, BNP, LVEF and cardiac function before treatment between two groups. BNP levels, cardiac function, Hb level, 6 min walk distance were improved after treatment in both groups (P<0.05); while LVDd and LVEF were improved after treatment only in study group (P<0.05). The event-free survival and median survival time in study group were significantly longer than those in control group (P<0.05). There were no statistically significant in overall mortality, mortality due to heart failure, myocardial infarction, angina, arterial thrombosis incidence after 1 year follow-up, and hospitalization rates due to worsening of heart failure during 1 year follow-up between two groups. Conclusion The treatment of EPO with iron supplement can effectively improve left ventricular function and reduce the hospitalization rate due to worsening heart failure in CHF patients with anemia.

chronic heart failure; anemia; erythropoietin; iron

10.16118/j.1008-0392.2016.01.022

2015-04-10

蒋建光(1970—),男,副主任医师,学士.E-mail: czjjgjjg70345@sina.com

R 541.6

A

1008-0392(2016)01-0100-05