氨苄西林舒巴坦致不良反应1例

庞旭静，王心慧，褚燕琦

(1.北京丰台右安门医院药剂科，北京　100069； 2.解放军总医院第一附属医院药剂药理科，北京　100048； 3.首都医科大学宣武医院药剂科，北京　100053)

·短篇报道·

氨苄西林舒巴坦致不良反应1例

庞旭静1，3*，王心慧2，3，褚燕琦3#

(1.北京丰台右安门医院药剂科，北京100069； 2.解放军总医院第一附属医院药剂药理科，北京100048； 3.首都医科大学宣武医院药剂科，北京100053)

1病例资料

某女性患者，59岁，身高157 cm，体质量58 kg。患者4年多前出现冷空气刺激后阵发性干咳、气促。2个月前上述症状加重，于2013年12月3日至我院呼吸科就诊。入院后经CT检查示：左肺团块影，分叶状，内可见支气管征；慢性支气管炎、肺气肿；肺间质纤维化；纵隔淋巴结增大。肺代谢示：左肺团块影高代谢。纵隔及其他部位未见高代谢。上腹部CT示：肝门、腹膜后多发钙化淋巴结。肿瘤全项：多项指标升高。支气管刷片送病理检查示：左肺上叶未发现癌细胞，左肺下叶发现散在核大、深染细胞，考虑为异常增生的鳞状上皮细胞。呼吸科考虑为“肺癌(左)”。患者既往有高血压病史约5年，血压(收缩压/舒张压)最高达160/95 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，目前服用非洛地平缓释片，1日1次，自诉血压控制可。支气管哮喘病史4年，40年前有甲型肝炎及肺结核病史，已治愈。入院后于12月9日胸腔镜辅助行左侧腋下小切口，行左下肺叶、左肺上叶舌段切除术，纵隔淋巴结清扫，肋间神经冷冻止痛术。术后因肺部感染、呼吸衰竭、休克状态于12月13日转入重症监护病房。

2诊疗经过

入住重症监护病房后患者体温36.9 ℃，心率135次/min，呼吸40次/min，血压 148/86 mmHg，血氧饱和度88%，急行床旁气管插管，呼吸机辅助呼吸，多巴胺维持血压。患者白细胞计数(WBC)19.21×109/L，中性粒细胞百分比(N%)86.02%。胸片示：左肺野透过度差；床旁胸水超声定位：左侧胸腔少量积液，考虑全身炎症反应引起的感染性休克。给予万古霉素1.0 g、每12 h给药1次，亚胺培南西司他丁钠1.0 g、每8 h给药1次、静脉滴注抗感染治疗。

12月17日，患者体温控制不佳，该日体温38.2 ℃，胸片示左上肺感染较前无著变，血常规：WBC 21.93×109/L，N% 78.7%，考虑为耐药革兰阴性杆菌感染，加用莫西沙星注射液400 mg、1日1次、静脉滴注抗感染治疗。12月16日、17日送痰液行细菌培养，12月18日结果回报示：均为多重耐药鲍曼不动杆菌，药物敏感性试验结果相同(对头孢哌酮舒巴坦钠及亚胺培南西司他丁钠均耐药)，米诺环素为中介；加用米诺环素胶囊100 mg、每12 h给药1次、口服。

12月19日体温38.4 ℃，血常规：WBC 23.34×109/L，N%81.2%，血红蛋白(HGB)87 g/L，血小板计数(PLT)394×109/L，嗜酸性粒细胞0.38×109/L。12月18日痰培养结果回报，仍为鲍曼复合群不动杆菌，药物敏感性试验结果与之前相同，已加用米诺环素，体温及WBC无明显下降，经验考虑含有舒巴坦制剂有效，将莫西沙星改为氨苄西林舒巴坦(辉瑞制药，生产批号：12517301，商品名：尤立新)3 g、每8 h给药1次+5%葡萄糖注射液100 ml、静脉滴注抗感染治疗。当日夜间前胸部及双上肢出现红斑，为散在点片状充血性红斑，前胸部红斑融合成大片，边界不清，皮肤科会诊为药疹，考虑为氨苄西林导致的可能性大。

12月20日，将氨苄西林舒巴坦改为头孢哌酮舒巴坦钠(辉瑞制药，生产批号：H61978，商品名：舒普深)3.0 g、每8 h给药1次、溶于5%葡萄糖注射液100 ml静脉滴注继续抗感染治疗。血常规：WBC 27.28×109/L，N% 84.3%，HGB 93 g/L，嗜酸性粒细胞1.05×109/L。12月21日，患者皮疹明显加重，除颈部、上肢、胸部、后背，延续至下肢膝上部分均有明显斑片状红色皮疹出现。血常规：WBC 23.34×109/L，N% 81.2%，HGB 87 g/L，嗜酸性粒细胞 1.11×109/L。临床药师会诊，结合患者症状，使用氨苄西林舒巴坦后出现皮疹，换用头孢哌酮舒巴坦钠后皮疹加重，同时嗜酸性粒细胞持续增多，考虑为复方制剂中的舒巴坦引起的不良反应，建议立即停用头孢哌酮舒巴坦钠，并给予氯雷他定口服、炉甘石洗剂外用对症治疗。1 d后皮疹未进一步加重，2 d后患者皮疹明显消退。

3讨论

3.1过敏反应的发生机制

3.1.1复方制剂中舒巴坦引起过敏反应的机制：对于该患者应用氨苄西林舒巴坦后出现过敏，更换为头孢哌酮舒巴坦钠后，过敏情况没有好转反而更加严重，可以明确该患者上述两种药物中的舒巴坦过敏。舒巴坦引起的过敏机制可从两方面分析：一方面，青霉素和舒巴坦有共同的结构主体：6氨基青霉烷酸(见图1)。其主要的过敏决定簇是由β-内酰胺环开环后形成的青霉噻唑基，两者存在共同的抗原决定簇，所以呈现交叉过敏反应。该患者对青霉素过敏，故应用含有舒巴坦的药物时应特别注意。

A.青霉素； B.舒巴坦图1　青霉素和舒巴坦化学结构比较

3.1.2头孢哌酮舒巴坦钠引起过敏的原因：(1)个体差异或机体免疫反应(为1型病变反应)；(2)药物滴注过快，单次剂量偏大。查找相关文献发现，注射用头孢哌酮舒巴坦钠的不良反应发生时间与药物滴注速度过快、剂量过大、浓度过高，均可使瞬间进入静脉的药物过多，从而导致不良反应发生，甚至临床症状严重[2]。对于该患者而言，其肺基础疾病较多，且有支气管哮喘，与变态反应有关，考虑个体差异引起的机体免疫反应。此外，头孢哌酮舒巴坦钠的应用剂量为3.0 g每8 h给药1次的常规剂量，应用溶剂为5%葡萄糖注射液100 ml，浓度过高可能为其过敏的另一个因素。

3.2嗜酸性粒细胞的表现

嗜酸性粒细胞是白细胞的组成成分，其参考标准有2个：(1)绝对值，指嗜酸性粒细胞计数(0.05～0.5)×109/L；(2)百分比，指嗜酸性粒细胞占白细胞百分比0～5%。寄生虫病是临床上最常见的引起嗜酸性粒细胞增高的病因；过敏性疾病是引起嗜酸性粒细胞增高的另一主要原因。支气管哮喘、药物过敏、食物过敏等外周血嗜酸性粒细胞增多可达10%以上[3]。一些物理和化学因素引起的早期过敏反应也可导致嗜酸粒细胞升高。有报道称，头孢菌素与青霉素一样可引起嗜酸性粒细胞增多，通常也是轻微和一过性的[4]。有人使用头孢氨苄后出现发热、斑疹、瘙痒和淋巴结病，一般在停药后症状可完全缓解。患者在12月19日应用氨苄西林舒巴坦当日嗜酸性粒细胞仅有0.38×109/L，应用1 d后嗜酸性粒细胞明显上升至1.05×109/L，换用头孢哌酮舒巴坦钠后嗜酸性粒细胞变化并不大，仍在较高水平为1.11×109/L，后考虑患者系过敏所致，停用抗菌药物后，嗜酸粒细胞仍有2 d的缓慢上升期，后逐渐下降至正常(见表1)，与文献[4]报道相符。故嗜酸性粒细胞升高可反映全身的过敏反应，可作为支持药物过敏反应的指标。

表1　嗜酸性粒细胞变化

3.3过敏的治疗及预防

对于过敏患者，一旦发现应立即停药，并保持呼吸通畅，给氧；对于严重甚至休克患者，应给予肾上腺素急救及静脉给予糖皮质激素、抗组胺药、气管插管等紧急处理。要重视过敏反应的积极预防：(1)使用时必须询问患者的过敏史，做原液皮肤试验，即使皮肤试验阴性或一直使用此药物，在使用过程中亦应考虑到过敏性休克的可能性，密切观察病情变化[5]。(2)严格用药指征，掌握使用药物的禁忌证，防止错误用药和过度用药，对不同患者制订个体化给药方案，注意剂量、疗程和给药方法。(3)事先准备好抢救药和器材，一旦出现过敏性休克，立即进行抢救。(4)药品监督部门加强对上市药物的抽检，以保证药品质量的稳定和安全性。

总之，舒巴坦钠作为β-内酰胺酶抑制剂，与多种药物制成的复方制剂广泛应用于临床。如何预防由于舒巴坦引起的过敏反应，需要临床药师的参与。临床药师应从药物的适应证、给药方案的制订、剂量的调整、溶剂的选择、不良反应的监测、禁忌证等多方面着手，预防含舒巴坦制剂不良反应的发生。

参考文献

[1]西恩·C·斯威曼.马丁代尔大药典[M].35版.李大魁，金有豫，汤光，等译.北京：化学工业出版社，2009：260.

[2]王俊英.注射用头孢派酮舒巴坦钠过敏性休克1例报告[J].中国药物警戒，2009，6(11)：693-694.

[3]蒋明方.嗜酸性粒细胞在变态反应性疾病中的作用[J].国际免疫学杂志，1989，12(5)：172-173.

[4]郎奕.药物引起的嗜酸性粒细胞增多[J].天津药学，2003，2(15)：66-69.

[5]张晋萍，葛卫红.静脉滴注舒普深致血压骤降1例[J].中国药师，2005，8(8)：663-664

中图分类号R969.3

文献标志码C

文章编号1672-2124(2016)05-0716-02

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.05.052

(收稿日期：2015-11-09)

*副主任药师。研究方向：医院药学、临床药学。E-mail：947543512@qq.com