原发食管NK/T细胞淋巴瘤1例及相关文献复习

曹婧语，张　蕾

(郑州大学第一附属医院淋巴瘤诊疗中心，河南 郑州 450052)

原发食管NK/T细胞淋巴瘤1例及相关文献复习

曹婧语，张蕾

(郑州大学第一附属医院淋巴瘤诊疗中心，河南 郑州 450052)

[关键词]食管；NK/T细胞淋巴瘤；EB病毒；化疗；嗜血细胞综合征

1病例资料

患者，男，37岁，因吞咽困难进行性加重2个月，胃镜发现食管肿物7 d入我院，患者于2013年12月出现吞咽困难，进行性加重，伴腹胀、呃逆、反酸，不伴发热。胃镜检查可见食管多发隆起型肿物，取组织活检检查，我院病理结果会诊示：(食管中下段)NK/T细胞淋巴瘤。免疫组化：CD20(-/+)、CD3(+)、CD5(-/+)、CD2(+)、CD7(+)、CD56(+)、Gran-B(+)、EBER(+)。实验室检查：EB病毒DNA 7.54×105(正常参考值<5×102)，血常规及肝、肾功能无明显异常，乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase, LDH)、β2微球蛋白(β2-microglobulin, β2-MG)正常，甘油三酯2.41 mmol·L-1(正常参考值<1.7 mmol·L-1)。CT检查示：鼻咽部无明显异常，食管下段管壁增厚(图1)。骨髓穿刺无明显异常。行改良SMILE方案(甲氨蝶呤2 g·m-2，d1；地塞米松40 mg，d2～4；异环磷酰胺1.5 g·m-2，d2～4；左旋门冬酰胺酶6 000 u·m-2，d3～9；依托泊苷100 mg·m-2，d2～4)化疗6周期，化疗后EB病毒DNA正常，评价疗效为CR(图1)。

CR半年后患者开始持续高热，伴肝功能异常、营养不良等，EB病毒DNA 1.03×105，LDH、β2-MG升高，铁蛋白>2 000，外周血可见异型淋巴细胞。查CT示：右肺下叶近胸膜旁软组织结节，较前新发(图1)。行CT引导下肺穿刺活检病理示(2015年2月2日)：NK/T细胞淋巴瘤，鼻型。免疫组化：CD3(+)、CD43(+)、CD20(-)、CD79a(-)、CD56(+)、Gran-B(+)、Perforin(+)、TIA-1(+)、Ki-67(90%)、EBER(+)。查鼻咽部CT示：鼻咽后壁占位，考虑淋巴瘤，肝脾增大。考虑疾病复发，给予GDP方案(吉西他滨、顺铂、地塞米松)化疗1周期，但体温反复，考虑感染不能排除，同时给予抗感染治疗，体温短暂恢复正常。复查胸部CT示肺部结节明显缩小。

10 d后再次出现持续高热，体温>39 ℃，谷丙转氨酶(alanine aminotransferase, ALT)119 u·L-1(正常参考值<40 u·L-1)，谷草转氨酶(aspartate aminotransferase, AST)477 u·L-1(正常参考值<40 u·L-1)，纤维蛋白原0.91 g·L-1(正常参考值2～4 g·L-1)，甘油三酯4.38 mmol·L-1(正常参考值<1.7 mmol·L-1)，铁蛋白>2 000，白细胞8.1×109·L-1，血红蛋白95 g·L-1，血小板45×109·L-1，降钙素原19.16 ng·mL-1(0～0.046 ng·mL-1)，LDH 2 799 u·L-1(75～245 u·L-1)。骨髓穿刺检查：易见吞噬细胞吞噬有核细胞、血小板现象(图1)；骨髓流式细胞学检查发现异型淋巴细胞。考虑NK/T细胞淋巴瘤侵犯骨髓。结合各项检查嗜血细胞综合征诊断明确，给予地塞米松+环孢素+依托泊苷方案治疗，期间出现下消化道出血，对症支持治疗后好转，患者及家属要求回当地医院治疗，半个月后死亡。

图1　原发食管NK/T细胞淋巴瘤相关图片

A：治疗前食管病变；B：疾病复发后肺部病灶；C：6周期SMILE化疗后PETCT示CR；D：疾病进展后骨髓穿刺示嗜血现象

2讨论

结外NK/T细胞淋巴瘤是一种发病率较低的非霍奇金淋巴瘤，多见于东南亚及拉丁美洲，欧洲及北美洲少见。在我国，结外NK/T细胞淋巴瘤占淋巴瘤患者的5%～10%，其中原发于鼻腔的占81.2%，原发于咽、扁桃体、皮肤、肝、肺、胃肠道等部位的占约 18.8%。本例患者疾病原发于食管壁下段，原发于食管的NK/T细胞淋巴瘤较为罕见。

结外NK/T细胞淋巴瘤的发病原因尚不清楚，可能与基因突变、染色体异常、信号转导通路异常及合并EB病毒感染有关[1]。研究[2]发现，NK/T细胞淋巴瘤EBV阳性率约90%以上，EB病毒潜伏感染的基因表达产物对淋巴瘤的发生起到促进作用，外周血EB病毒高拷贝数相对预后较差。本例患者组织标本EBER为阳性，治疗前外周血EB病毒DNA拷贝明显升高，病情缓解期间恢复正常，疾病复发后再次升高，也提示了本病的发生与转归与EB病毒感染的相关性。

原发食管的NK/T细胞淋巴瘤发病初期可无明显症状，或以哽噎、进行性吞咽困难等消化道症状为首发症状，本例患者因上腹部不适、吞咽困难及腹胀等症状就诊，若病变部位发生于食管上段，可出现咽喉部刺激症状，也有患者可能伴发热、消瘦、乏力等B症状。

本病的临床诊断主要依靠病理学检查及免疫组化检查。原发食管的NK/T细胞淋巴瘤多起源于黏膜下层，初期黏膜表面可光滑完整，诊断阳性率不如胃肠道其它恶性肿瘤，因此内镜下需多点、深处取材，或手术切除标本，以利于诊断。原发食管的淋巴瘤多表现为瘤细胞的多形性，炎性细胞浸润及组织坏死、血管侵犯，无明显特异性，需免疫组化检查明确病理类型。研究[3]发现，食管NK/T细胞淋巴瘤瘤细胞多来源于NK细胞，多阳性表达CD56、CD3ε和部分T细胞标志物CD7、CD43、CD2，不表达CD4、CD8、CD5。同时多阳性表达Gran-B、TIA-1。本例患者免疫组化表型与上述完全符合，食管部位的NK/T细胞淋巴瘤诊断明确。

本病呈高度侵袭性，进展迅速，预后较差，尚无标准治疗方案。对于Ⅰ～Ⅱ期患者，多采用放疗及放化疗结合的治疗方案，Ⅲ～Ⅳ期患者多给予全身化疗，含门冬酰胺酶的治疗方案优于CHOP、EPOCH等常规治疗方案。Yamaguchi等[4]采用SMILE方案治疗晚期NK/T细胞淋巴瘤取得了较好疗效，但SMILE方案化疗毒副反应较重，可出现严重的白细胞减少及感染。Zhou等[5]应用DDGP(吉西他滨、顺铂、地塞米松、培门冬酶)方案治疗17例复发难治的结外NK/T细胞淋巴瘤患者，总缓解率88.2%，CR率52.9%，提示DDGP方案是该病的有效治疗方案。本例患者行改良SMILE方案化疗6周期，疗效显著，但化疗期间出现Ⅳ度骨髓抑制及低纤维蛋白原血症。另外，自体造血干细胞移植为NK/T细胞淋巴瘤的治疗提供了新的方法。

本病的预后较差，影响预后的因素复杂，其中老年患者、伴随B症状、体力状况较差、LDH升高、临床分期为Ⅲ～Ⅳ期、EB病毒感染、Ki-67高表达等均是影响预后的不良因素，合并嗜血细胞综合征后死亡率更高，生存期仅为1～2个月。该例患者疾病复发后合并嗜血细胞综合征，疾病进展迅速，转院治疗后半个月内死亡。

原发食管的NK/T细胞淋巴瘤发病率低，尚无大样本的临床观察，现主要治疗方法与其他结外NK/T细胞淋巴瘤相同，尚需更多研究寻找有效的治疗方案及评价预后的因素。

参考文献：

[1]Li L, Zhang R, Chen Z, et al.Over-expressed Fas improves the apoptosis of malignant T-cells in vitro and vivo[J].Mol Biol Rep,2011,38(8):5371-5377.

[2]Suzuki R, Yamaguchi M, Izutsu K, et al.Prospective measurement of Epstein-Barr virus-DNA in plasma and peripheral blood mononuclear cells of extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type[J].Blood,2011,118(23):6018-6022.

[3]钟博南,张晓华,李敏,等.NK/T细胞淋巴瘤的病理组织学、免疫表型及基因研究[J].中华血液学杂志,2003,24(10):505-509.

[4]Yamaguchi M, Kwong YL, Kim WS, et al.Phase II study of SMILE chemotherapy for newly diagnosed stage Ⅳ, relapsed, or refractory extranodal natural killer (NK)/T-cell lymphoma, nasal type: the NK-Cell Tumor Study Group study[J].J Clin Oncol,2011,29(33):4410-4416.

[5]Zhou Z, Li X, Chen C, et al.Effectiveness of gemcitabine, pegaspargase, cisplatin, and dexamethasone (DDGP) combination chemotherapy in the treatment of relapsed/refractory extranodal NK/T cell lymphoma: a retrospective study of 17 patients[J].Ann Hematol,2014,93(11):1889-1894.

作者简介：曹婧语(1991-)，女，硕士，主要从事淋巴瘤的临床诊疗及基础研究。E-mail：xinyuan578@163.com 通信作者：张蕾(1968-)，女，主任医师，主要从事淋巴瘤的临床诊疗及基础研究。E-mail：zl2909@163.com

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2016.03.028

[中图分类号]R733.1;R735.1

[文献标识码]D

[文章编号]1673-5412(2016)03-0272-02

(收稿日期：2016-01-12)