类固醇激素反应性慢性淋巴细胞炎症伴脑桥血管周围强化症1例并文献复习

李攀星　高　远　方　慧　宋　波　吴　军　孙石磊　许予明　李玉生(通讯作者)

郑州大学第一附属医院　郑州　450052

类固醇激素反应性慢性淋巴细胞炎症伴脑桥血管周围强化症1例并文献复习

李攀星高远方慧宋波吴军孙石磊许予明李玉生(通讯作者)

郑州大学第一附属医院郑州450052

【关键词】脑干；脊髓；脑炎；类固醇激素

类固醇激素反应性慢性淋巴细胞炎症伴脑桥血管周围强化症(chroniclymphocyticinflammationwithpontineperivascularenhancementresponsivetosteroids，CLIPPERS)是新定义罕见的中枢神经系统炎症性疾病，常见的临床症状有共济失调、构音障碍和复视，脑干和小脑为其常见受累部位，“胡椒粉”样增强病灶是其特征性影像学表现，大剂量的激素冲击治疗可使临床症状快速缓解，过早停用激素或减量过快易导致临床症状及影像学的复发。目前国内外相关报道中，脊髓受累的CLIPPERS患者尚未报道，现报道1例以脊髓受累为主的CLIPPERS病例，旨在提高临床医师对CLIPPERS的认识。

1病例资料

患者男性，53岁，以“低热2周，双下肢无力伴小便障碍5”为主诉入院，2周前无明显诱因出现持续性低热，体温波动于37.6～38.4℃，伴多汗、乏力、精神差等症状，无咳嗽、咳痰、胸闷、气喘、盗汗、全身关节肌肉酸痛等症状，当地诊所给予抗生素治疗，症状无好转。5前出现双下肢无力、行走不稳、小便费力症状，无肢体麻木、感觉减退、复视、构音障碍、言语不清等症状。既往无家禽动物饲养史。体检：颈部稍抵抗，双下肢肌张力低，左侧下肢肌力3级，右侧下肢肌力3级，双侧Babinski征阳性。

血常规提示：单核细胞百分数26.9%(3%～10%)，单核细胞1.67(0.1～0.6×109L-1)，余未见异常；肝功能、肾功能和电解质检查均正常；血病毒显示：巨细胞病毒IgG阳性，余血病毒抗体检测均为阴性；血副肿瘤(抗-Hu、抗-Ri、抗-Yo、抗-CV2、抗-Ma2、抗Amphiphsin)检查均阴性；血肿瘤全套(CA125、CA15-3、CA19-9、CA72-4、CEA、AFP、NSE、FPSA)阴性，乙肝、丙肝、梅毒、人免疫缺陷病毒抗体检测均阴性，血叶酸、B12水平正常，红细胞沉降率、CRP均正常，血管炎、风湿、类风湿、干燥综合征、结缔组织病等筛查结果均阴性；结核及相关检查均为阴性；胸、腹部X线平片未见明显异常，胸部CT正常，头颅CT正常；骨髓穿刺结果提示：骨髓增生活跃，粒∶红=8.5∶1，粒系增生活跃，中性杆状核、分叶核粒细胞比值增高，形态大致正常，嗜酸粒细胞占0.4%，嗜碱粒细胞占0.4%；红系增生减低，中晚幼红细胞比值减低，幼红细胞大致正常，成熟红细胞大小形态正常，血红蛋白充盈可；淋巴细胞比值正常，形态正常；巨核细胞72个/片，骨髓培养支原体、衣原体、立克次体、布氏杆菌、军团菌均为阴性。腰椎穿刺脑脊液糖、氯化物均正常，腰穿压力、细胞数、蛋白定量和蛋白电泳结果(见表1)；脑脊液病毒、寄生虫、结核、肿瘤、副肿瘤等检查均阴性。血和脑脊液AQP-4阴性。头部MRI提示：双侧额叶轻度白质脱髓鞘。颈椎MRI提示：延髓、颈髓、胸髓信号不均并异常信号影，颈胸椎MRI增强提示：颈髓和胸髓内多发异常强化影(见图1)。

因患者无眼痛、视力受累等症状，血和脑脊液AQP-4均阴性，排除视神经脊髓炎和视神经脊髓炎谱系病；患者血ACE，胸部X线片、胸部CT均正常，排除神经系统结节病；同时排除其他可能疾病如原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性中枢神经系统血管炎、多发性硬化、白塞病、干燥综合征。脊髓增强磁共振显示：延髓、颈髓、胸、腰髓多发点样和线样异常强化影，此影像表现与2010年Pittock首次报道的CLIPPERS相似，虽然该患者无脑桥、桥臂、小脑等部位的受累，根据其特征性影像学表现，同时排除其他相似疾病，诊断为脊髓受累为主的CLIPPERS，给予实验剂量甲强龙120mg/d，静滴，连用5d，后改为80mg/d，静滴，连用2周，后改为口服逐渐减量。激素治疗2d后，患者体温恢复正常，精神状态好转，1周后肢体无力症状较前明显缓解，激素治疗2周、3个月时的脑脊液检查结果明显好转(见表1)，激素治疗3个月后脊髓增强MRI检查显示病灶明显减少(见图1)。

图1激素治疗前和激素治疗后3个月时的脊髓磁共振检查，激素治疗前颈椎矢状位T2像(A)示斑片状高信号影，颈椎冠状位T1增强(B)示点状、线状高信号影，胸椎矢状位T1增强(C)示斑点样高信号影；激素治疗后3月颈椎矢状位T2像(D)、颈椎冠状位T1增强像(E)、胸椎矢状位T1增强像(F)显示病灶显著减少

表1　激素治疗前及治疗后2周、3个月的脑脊液检查结果

2讨论

2.1命名与临床表现类固醇激素反应性慢性淋巴细胞炎症伴脑桥血管周围强化症是由Pittock等[1]于2010年首次提出，其回顾分析8例特殊类型的脑干脑炎，表现为复视、共济失调、面部感觉异常等症状，典型的影像学表现为脑干或小脑多发点样或线条样强化影，组织活检显示小血管周围T淋巴细胞为主的炎性浸润，大剂量激素治疗使临床症状快速缓解，并命名为“类固醇激素反应性慢性淋巴细胞性炎症伴脑桥血管周围强化症”。2011年Simon通过对5例患者的影像及病理特点分析[2]，认为病变部位不仅仅限于脑桥，也可累及脑桥臂、小脑，并建议将其更名为“类固醇激素反应性慢性淋巴细胞性炎症伴脑桥-小脑血管周围强化症”。值得注意的是，除了脑干、桥臂和小脑受累，还可累及中枢神经系统其他部位，向下可累及延髓尾部，甚至颈胸髓，向上可累及中脑、甚至幕上结构，如丘脑、内囊、基底节、胼胝体和大脑白质等[3]。

CLIPPERS的常见临床表现为复视、共济失调、构音障碍、动眼神经麻痹、眼球震颤、面部感觉异常、眩晕、耳鸣等症状，其中脑干相关的临床症状最常见，且多为上述症状的相互组合，可伴锥体束征或脊髓受累的表现[4]，该患者以脊髓受累症状为主，有明显的双下肢无力、行走不稳、小便费力等症状。

2.2典型的影像学表现是诊断CLIPPERS的核心特征，不同患者的影像学表现具有显著的相似性，脑干多发的星点状、曲线样或“胡椒粉样”增强灶是CLIPPERS的特征性影像学表现，伴或不伴脑桥臂、小脑受累，相应的病灶在T2和FLAIR像上较模糊，病变部位通常无明显的占位效应和血管源性水肿[5-7]。本例患者脑平扫及增强未见明显异常，脊髓MRI增强扫描示延髓、颈胸髓多发的点状和曲线样强化灶，其影像学表现和CLIPPERS极为相似，但病灶位置分布存在明显异质性，其中主要以延髓、颈胸髓为主是本例患者主要特点。

2.3至今CLIPPERS的发病机制尚未阐明既往的组织病理学研究提示病变部位血管周围大量炎细胞浸润，其中以静脉血管周围T淋巴细胞受累为主，脑干为其常见受累部位，可能和原发性中枢神经系统静脉血管周围炎相关[1]，因患者拒绝接受组织活检，该患者无病理检查资料。目前在CLIPPERS患者中尚未发现特异的实验室检查指标，但全面的实验室检查为CLIPPERS的诊断和鉴别诊断提供依据，常用的评估指标有血常规、血生化、肝肾功、电解质、CRP、ESR、AQP-4、自身免疫抗体、血管炎标志物、肿瘤与副肿瘤标志物、及感染性病原体等检测指标；脑脊液检查细胞数可轻度增多，蛋白正常或中度升高，脑脊液寡克隆区带可出现一过性阳性[3]。

2.4CLIPPERS患者的早期治疗以激素冲击治疗为主，可使临床症状显著改善，影像学病灶明显减少；激素治疗通常为甲强龙1g/d，静滴，连用3～5d，后缓慢减量并长期维持[8]。激素开始治疗越早临床获益越大，后期复发率越低，而减量过快、低于最小维持量或过早停用激素均易出现临床症状的加重和影像学上的复发。本患者以实验治疗剂量开始应用，临床症状及影像学表现均获得显著缓解，激素缓慢减量并小剂量维持治疗，6个月随访未见复发。

本例患者随无明显脑干受累的症状，但影像学表现为延髓、颈胸髓星针尖样、曲线样或“胡椒粉样”增强灶，同时通过详细的实验室和脑脊液检查排除其他相似疾病，如患者病程中无视力下降、眼球疼痛的症状，同时血和脑脊液AQP-4阴性，可排除视神经脊髓炎和谱系病等[9]；风湿、类风湿因子、结缔组织病等筛查均为阴性，无复发性溃疡等，排除神经白塞氏病、干燥综合征和中枢神经系统血管炎等[10]，给予中小剂量激素实验治疗后，患者肢体无力症状明显缓解。最终我们认为该患者可能为脊髓受累为主的CLIPPERS。目前由于CLIPPERS的诊断缺乏特异性的生物学标志物，发病机制仍不明确，病理显示为血管周围炎性细胞浸润，同时对激素治疗反应敏感，但缺乏远期随访研究，其疾病分类仍需进一步明确。因CLIPPERS对激素治疗反应敏感，临床医师应充分认识和了解该病，以减少临床误诊率和漏诊率，早发现、早诊断及早期的激素治疗可能为患者带来更大的获益，从而减少致残率和病死率。

3参考文献

[1]PittockSJ，DebruyneJ，KreckeKN，etal.Chroniclymphocyticinflammationwithpontineperivascularenhancementresponsivetosteroids(clippers) [J].Brain，2010，133(9)：2 626-2 634.

[2]SimonNG，ParrattJD，BarnettMH，etal.Expandingtheclinical，radiologicalandneuropathologicalphenotypeofchroniclymphocyticinflammationwithpontineperivascularenhancementresponsivetosteroids(clippers) [J].JNeurolNeurosurgPsychiatry，2012，83(1)：15-22.

[3]DudesekA，RimmeleF，TesarS，etal.Clippers：Chroniclymphocyticinflammationwithpontineperivascularenhancementresponsivetosteroids.Reviewofanincreasinglyrecognizedentitywithinthespectrumofinflammatorycentralnervoussystemdisorders[J].CliniExpImmunol，2014，175(3)：385-396.

[4]TaiebG，DuflosC，RenardD，etal.Long-termoutcomesofclippers(chroniclymphocyticinflammationwithpontineperivascularenhancementresponsivetosteroids)inaconsecutiveseriesof12patients[J].ArchNeurology，2012，69(7)：847-855.

[5]JonesJL，DeanAF，AntounN，etal.'Radiologicallycompatibleclippers'mayconcealanumberofpathologies[J].Brain，2011，134(Pt8)：e187.

[6]DuprezTP，SindicCJ.Contrast-enhancedmagneticresonanceimagingandperfusion-weightedimagingformonitoringfeaturesinsevereclippers[J].Brain，2011，134(Pt8)：e184-186.

[7]TaiebG，RenardD，AllouT，etal.Clippersanditsrelateddisorders，relevanceofbrain3.0tmr[J].MagnResonImag，2014，32(4)：402.

[8]MashimaK，SuzukiS，MoriT，etal.Chroniclymphocyticinflammationwithpontineperivascularenhancementresponsivetosteroids(clippers)aftertreatmentforhodgkin'slymphoma[J].IntJHematol，2015，102(6)：709-712.

[9]GulM，ChaudhryAA，ChaudhryAA，etal.Atypicalpresentationofclipperssyndrome：Anewentityinthedifferentialdiagnosisofcentralnervoussystemrheumatologicdiseases[J].JClinRheumatol，2015，21(3)：144-148.

[10]Kleinschmidt-DeMastersBK，WestM.Clipperswithchronicsmallvesseldamage：Moreoverlapwithsmallvesselvasculitis? [J].JNeuropatholExpNeurol，2014，73(3)：262-267.

(收稿2016-01-11)

【中图分类号】R51

【文献标识码】D

【文章编号】1673-5110(2016)10-0127-03