基于个体化131I剂量率治疗Graves′病

马玉波　顾爱春　徐　枫　杨丽雯

(上海交通大学医学院附属第九人民医院核医学科　上海　200011)

基于个体化131I剂量率治疗Graves′病

马玉波△顾爱春徐枫杨丽雯

(上海交通大学医学院附属第九人民医院核医学科上海200011)

【摘要】目的通过个体化增加131I剂量率治疗甲状腺不同硬质的Graves′病(Graves′ disease,GD)患者,并考察其疗效。方法131I门诊治疗GD患者458例,男性128例(27.9%),女性330例(72.1%),年龄15～84岁,平均(41.9±13.5)岁。按甲状腺不同质地(软、中和硬)将患者分为3组,并根据公式法,131I活度剂量率分别按70、110和180 μCi/g(后两者分别是前者的1.6倍和2.6倍)给予治疗,通过χ2检验和t检验比较3组疗效和临床意义。结果3组各有122例(26.6%)、301例(65.7%)和35例(7.6%),后两组的年龄、病程、抗甲状腺药物(antithyroid drugs,ATD)治疗时间和甲状腺质量都明显高于第1组[t=(-5.07)～(-1.99),P均<0.05]。3组131I活度分别为(5.9±1.9)、(7.8±3.6)和(11.2±4.4) mCi[t=(-10.58)～(-5.32),P均<0.01]。3组的首次治愈率、无效+复发率、早发和晚发甲状腺功能减退率之间的差异均无统计学意义(χ2=0.00～0.65,P均>0.05)。结论甲状腺中质和硬质的GD患者治疗难度大,为获得与软质GD相似的疗效,131I剂量率至少需要分别提高到1.6倍和2.6倍。

【关键词】131I ;活度;Graves′病;甲状腺质地;甲状腺功能减退症

放射性131I治疗Graves′病(Graves′ disease,GD)安全有效[1],然而我们发现,质地偏硬的GD患者,往往需要2～3次甚至4～5次重复治疗才能痊愈,首次治愈率明显低于软质GD患者。因此我们主张较大幅度提高131I剂量率,并根据质地不同个体化治疗,但提高幅度尚无标准模式。

文献报道[2～4]也明确甲状腺硬度对131I治疗效果影响很大,但未解决131I剂量率量化问题。虽然计算131I活度有经典公式[5],但其中的剂量率范围(70～120 μCi/g)差异较大,如何恰当掌握剂量率常困扰核医学医师。国内外通常做法是依据医师个人经验,但缺乏规范,随意空间大,可重复性差。因此,为了提高中和硬质GD首次治愈率(症状体征消失,激素水平恢复正常),并摸索一种可行的量化方法,我们通过前瞻性设计并结合多年的临床体会,尝试一种独特的个体化剂量率方法,即根据软、中、硬3种甲状腺质地,分别按70、110和180 μCi/g 3种131I剂量率模式,对458例GD患者进行治疗并考察疗效,取得初步成果,现将结果报道如下。

资 料 和 方 法

临床资料和治疗方法选取上海交通大学医学院附属第九人民医院2009年至2013年门诊GD患者458例,其中男性128例(27.9%),女性330例(72.1%),年龄15～84岁,平均(41.9±13.5)岁。中位病程30(0.2～600)个月;经抗甲状腺药物(antithyroid druy,ATD)治疗者392例,平均治疗时间6(0.5～360)个月,未用ATD者66例;服药者治疗前ATD停用15(1～365)天,治疗后所有病例不再应用ATD。合并“冷热结节”及结节性甲状腺肿、严重心脑疾病、妊娠和哺乳期者剔除。131I治疗均采用一次性口服法,并随访疗效1年以上。

治疗前准备嘱患者忌富碘饮食2周以上、生活平静、避免劳累、预防感染;重症患者先对症处理;治疗前1周内测定血清甲状腺激素水平和24 h摄131I率;有经验的核医学医师触诊法估算甲状腺质量,有结节感者行甲状腺显像或B超检查排除; 医患双方签署131I治疗知情同意书。

剂量率和活度确定131I活度公式[5]:“131I活度=(每克甲状腺所需活度×甲状腺质量)/24 h摄131I率”。公式中“每克甲状腺所需活度”(剂量率),根据甲状腺软、中、硬(分别近似于手指触摸嘴唇、鼻尖、额头的感觉)不同质地,分别按70、110和180 μCi/g计算(后二者剂量率分别是前者的1.6和2.6倍)。

疗效随访按标准[5]分为:(1)治愈,症状体征消失,激素水平恢复正常。(2)缓解,症状体征改善,激素水平明显下降但尚未达到正常。(3)无效,症状体征无改善或反而加重,激素水平无明显下降。(4)复发,治愈后症状体征再现,激素水平再次升高。(5)甲减,出现甲减症状体征,激素水平低于正常,分早发(一年内发生)和晚发(一年后发生)甲减。晚发甲减视为治愈。

分组统计按甲状腺不同质地分为软、中、硬3组,并分别统计各组的相关因素:例数、年龄、病程、ATD治疗和停用时间、激素[游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)和游离甲状腺素(free thyroxin,FT4)]水平、抗体[甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody,TGAb),过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody,TPOAb);促甲状腺激素受体抗体(thyrotrophin receptor antibody,TRAb)]水平、24 h摄131I率、摄131I率峰值前移例数、甲状腺质量、131I活度、甲状腺活度/质量比值(mCi/g)。统计各组疗效:首次治愈率、无效和复发率、早发(暂时)和晚发(永久)甲减率。分析各组之间的差异和临床意义。

结果

甲状腺中等质地的GD病例占明显多数,加上硬质病例,共占73.3%;在相关因素中,第2和第3组的年龄、病程、ATD治疗时间、TRAb水平、甲状腺质量明显大于第1组,131I活度和mCi/g比值也大于第1组,尤其第3组差异更明显;3组的ATD停用时间、激素水平、TGAb、TPOAb、24h摄131I率、摄131I率峰值前移例数、临床疗效(首次治愈率、无效和复发率、甲减率发生率)之间的差异没有统计学意义(表1)。

表1　3组相关因素和疗效比较

(1)vs. group 1,t=(-10.58)-(-1.99),P<0.05;(2)vs. group 2,t=(-6.09)-(-5.32),P<0.001;(3)Intercompared of the three groups,χ2=0.00-0.65,t=(-1.61)-(0.10),AllP>0.05.

讨论

虽然我们主张提高131I剂量率以应对硬质甲状腺GD,但不了解不同硬度对131I活度和疗效的影响程度,131I剂量率量化缺乏依据。

郭一玲等[2]报道:对1 000例甲亢患者进行131I治疗后,一次治愈率仅为64.2%,并经偏相关分析后发现,在年龄、病程、甲状腺大小、弥漫或结节分型、硬度、24 h摄131I率和峰值前移等因素中,甲状腺硬度对剂量的影响最大,支持了我们的观点,但未解决剂量率的量化问题。而本研究中质和硬质例数总和超过2/3,所以剂量率量化无法回避。

表1显示,3组的ATD停用时间、激素水平、TGAb、TPOAb、24 h摄131I率、摄131I率峰值前移例数之间的差异均无统计学意义。但中质和硬质组的年龄、病程、ATD治疗时间、TRAb水平和甲状腺质量都明显高于软质组。可能是由于病情顽固,治疗难度高,或者治疗不规范,治疗的敏感性和效果差,所以病程、ATD治疗时间较长和年龄较大,最后甲状腺不断增生肿大、变硬,TRAb水平更高。同时长期ATD治疗又会进一步影响131I疗效,降低131I治愈率[6～9],并相互影响,恶性循环。可见,病程和ATD治疗时间越长、年龄越大、甲状腺质量和硬度越高的病例,治疗难度越大,越需要提高131I剂量率。

至于甲状腺硬度逐渐增高的原因可能有:(1)滤泡组织增生活跃,膨胀压力加大;(2)功能亢进,致血供旺盛,组织内循环压力和组织间液压力增高;(3)ATD反复不规范治疗,功能抑制和复发交替进行,致纤维化成份增多;(4)因GD自身免疫机制,淋巴细胞浸润显著,使组织更致密。这些因素可能都会降低131I的辐射作用,增加耐受性[10],影响疗效,需要提高131I剂量率应对。

我们对软、中和硬质组的剂量率个体化设计了70、110和180 μCi/g 3种跨度较大的剂量率模式,特别是硬质组的剂量率超出了经典公式范围,中和硬质组平均131I剂量率分别是软质组的1.6和2.6倍,使得131I活度和mCi/g比值都显著增加(全部体现在病史、治疗记录和患者知情同意书中)。

硬质甲状腺GD患者疗效差(与文献报道[2～4]一致),进一步提高剂量率,可以抵消敏感性差、摄131I率峰值前移等因素对疗效的影响。我们总结发现[11],在常规131I剂量率(70～120 μCi/g)情况下,mCi/g≥0.1和mCi/g<0.1的治愈率(未区分硬度)分别是85.0%和74.5%(P<0.01),说明提高剂量率有助于增加疗效。王尼等[12]报道了147例GD患者,131I剂量率<100 μCi/g 和>120 μCi/g的治愈率分别为48.0%和94.8%(P<0.01);刘曾等[10]报道,两种131I剂量率(85～90 μCi/g和115～125 μCi/g)的首次治愈率分别为34.8%和74.3%(P<0.05),差异都非常显著。叶继锋等[3]对165例GD患者按固定剂量率80 μCi/g计算131I活度治疗后,发现甲状腺硬度与治愈率呈高度负相关,软、中、硬治愈率分别为98.5%、84.3%、70.0%(P<0.01),从而主张根据硬度调节剂量,这也符合我们的观点和设计。美国核医学与分子影像学会2012年最新指南推荐GD的常用131I剂量率为3～8 MBq(80～220 μCi/g),显示剂量率差异的悬殊是合理的。

本研究虽然只根据硬度单一因素个体化设计了3种剂量率模式,但实际包含了诸多相关因素的影响,并继承了公式法的核心要素,又避免了剂量率的不确定性,量化简单。本次中和硬质组甲减率未见显著增加,但首次治愈率优于文献[3,10]报道,并达到了与软质组同等的临床疗效,实现了提高首次治愈率、控制无效复发率的目的,说明将中质和硬质GD的131I剂量率分别提高到软质GD的1.6倍和2.6倍是恰当的。结果初步提示该方法可行、有效。

本文不足之处是:中质和硬质组缺乏传统常规剂量对照;甲状腺的大小和硬度依靠触诊,仍带有医师个人经验特点;本次剂量率增加的依据和幅度只是经验尝试,不能作为最佳理论值,仍需进一步探索。

参考文献

[1]AKAMIZU T,SATOH T,ISOZAKI O,etal.Diagnostic criteria,clinical features,and incidence of thyroid storm based on nationwide surveys[J].Thyroid,2012,22(7):661-679.

[2]郭一玲,冯程,汤学民,等.影响131I治疗甲状腺功能亢进效果及剂量因素分析[J].中国地方病学杂志,2004,23(3):248-250.

[3]叶继锋,刘涛,王艳军,等.165例甲状腺硬度不同的Graves′病患者131I治疗效果观察[J].山东医药,2010,50(43):64-65.

[4]祝海英.影响131I治疗甲状腺功能亢进症疗效的临床多因素分析[J].山东医药,2011,51(37):52-53.

[5]中华医学会核医学分会.131I治疗格雷夫斯甲亢指南(2013版)[J].中华核医学与分子影像杂志,2013,33(2):83-95.

[6]牛荣,王建锋,耿会霞,等.ATD对Graves病患者甲状腺24小时摄131I率及131I治疗效果的影响[J].中国医疗前沿,2012,7(7):10-11.

[7]OSZUKOWSKA L,KNAPSKA-KUCHARSKA M,MAKAREWICZ J,etal.The influence of thiamazole,lithium carbonate,or prednisone administration on the efficacy of radioiodine treatment131I in hyperthyroid patients[J].EndokrynolPol,2010,61(1):56-61.

[8]李爱珍.抗甲状腺药物对131I治疗甲亢疗效的影响[J].中国医学创新,2013,10(3):28-29.

[9]呼双琴,李伟,白小岗,等.131I治疗前抗甲状腺药物对Graves甲状腺功能亢进的影响[J].检验医学与临床,2014,11(24):3435-3436.

[10]刘曾,刘国强.抗甲状腺药物治疗对131I治疗Graves病疗效影响的探讨[J].标记免疫分析与临床,2009,16(6):355-357.

[11]马玉波,徐枫,周雯婷.131I活度与甲状腺质量比值在治疗Graves病中的价值[J].实用临床医药杂志,2015,19(3):82-84.

[12]王尼,邓敬兰,李成,等.两组不同放射性活度的131I治疗Graves病的临床疗效观察[J].标记免疫分析与临床,2015,22(5):379-380.

A study of the13I therapy based on individualized dosimetry in Graves′ disease

MA Yu-bo△, GU Ai-chun, XU Feng, YANG Li-wen

(DepartmentofNuclearMedicine,NinthPeople′sHospital,SchoolofMedicine,ShanghaiJiaoTongUniversity,Shanghai200011,China)

【Abstract】ObjectiveTo observe the effectiveness of13I therapy in Graves' disease (GD) patients with hard thyroid by personalized increase of the dose.MethodsThe study was carried out in 458 GD patients treated with131I therapy,including 128 male (27.9%) and 330 female (72.1%) aged 15-84 (41.9±13.5) years.The patients were divided into 3 groups according to the thyroid palpation (soft,medium and hard thyroid),and were respectively offered the dose of 70,110 and 180 μCi/g (the latter two was 1.6 and 2.6 folds of the first one).The weight of thyroid can be calculated by equation.We compared the effectiveness and clinical significance between the three groups χ2 test and t test.ResultsThere were 122 (26.6%),301 (65.7%) and 35 (7.6%) patients in the three groups,respectively.Age,course of disease,antithyroid drugs (ATD) treatment time and thyroid weight of the medium and hard thyroid groups were significantly higher than the soft thyroid group [t=(-5.07)-(-1.99),P<0.05].The dose of the 3 groups were (5.9±1.9),(7.8±3.6) and (11.2±4.4) mCi [t=(-10.58)-(-5.32),P<0.01] respectively . There was no significant difference in the first cure rate,invalid and recurrence rate,arly and late hypothyroidisme ratex between the 3 groups (χ2=0.00-0.65,P>0.05).ConclusionsGD patients with medium and hard thyroid are more difficult to treat,and the dose of131I should respectively multiply 1.6 and 2.6 times to achieve the same therapeutic effect of the patients with soft thyroid.

【Key words】131I;radioactivity;Graves′ disease;hard thyroid;hypothyroidism

【中图分类号】R817.5,R817.8

【文献标识码】A

doi:10.3969/j.issn.1672-8467.2016.03.013

(收稿日期:2015-10-16;编辑:王蔚)

△Corresponding authorE-mail:myb7802@126.com