基因合成的商业前景

孙爱民+程莉

脱胎于科学研究的基因合成，已然成为一个独立的科研服务产业，亟待形成行业标准。

2016年6月2日，国际著名期刊《科学》宣称，25名科学家将于今年筹资1亿美元，启动人类基因组编写计划。按照此计划，科学家将在十年内，把人类DNA中的30亿个碱基对进行装配，组建一个完整的人类基因组。人类基因组编写计划的发起人之一、纽约大学朗格尼医学中心教授Jef·Boeke判断，新计划将极大地刺激基因合成技术。

基因合成，就是在生物体外，通过机器或者手工合成双链DNA分子。

生物学研究中一般都会用到基因片段，这些基因片段有时需要重新设计，由于自然界中并不存在，就必须人工合成。“而有的基因片段，本身稀有或者生物体不易获取，也得借助基因合成技术。”清华大学生命科学学院研究员戴俊彪接受《财经》记者采访时说。

大部分人不一定了解，基因合成与克隆工作，已成为许多生物学实验室的必选动作，是生物学研究生、博士生们的“日常”工作。事实上该行业已经发展十几年，行业运作非常成熟，尤其在占据了基因合成绝大部分市场份额的美国。

基因合成，入行门槛并不高，因此也出现了低门槛行业的通病，如低价竞争造成市场混乱等，而且，国内外皆缺乏对这一行业必要的监管措施，致使安全风险加大。

一个科研机构或者个人，就可以请公司定制材料，然后自己合成完整的病毒。

实验室脱出一个小产业

“妞妞”是中国首批转基因克隆牛的后代，诞生于2012年。与普通牛不同的是，妞妞肌肉间脂肪含量增加，这是牛肉品质高低的关键因素之一。

“妞妞”的培育，源自一台核苷酸合成仪。2004年，北京农学院动物科技学院教授倪和民，以30多万元购买了一台核苷酸合成仪。在这台机器中输入相应的基因序列，就能合成大量脂肪型脂肪酸结合蛋白基因，“妞妞”及其后代的特殊标签是，中国首批含有脂肪性脂肪连接蛋白基因的体细胞转基因克隆牛。

人类首条人工合成基因，出现在上世纪60年代，当时还是手工合成。如今，科研人员可以像织毛衣一样，将基因序列输入机器，依照“针法图样”做出所需基因片段。

除了转基因研究，制药、生物等很多领域都需要大量合成基因。因此，不仅倪和民团队，许多科研团队，也纷纷购买仪器合成基因。

为了获得更精细的基因片段，研究人员需花费高价购买设备，少则几万美元，多则十几万、甚至几十万美元。

实验室自己做合成基因，要跨越两座大山，一座是“合成速度”，另一座是“试剂”。“我们以前每次合成十几个都很困难，后来可以合成七八十个核苷酸，然后再拼成一个大的基因，速度大大提高。”中国科学院遗传与发育生物学研究所高级工程师姜韬对《财经》记者说。

国际上公司之间的基因片段买卖已经很普遍，国内还没有到国外去买基因的。

合成基因还需要大量试剂——即使每次只需要合成十几个基因，使用的原材料数量却不会因此减少，生产后剩下的物料都会浪费掉。姜韬说：“如果在实验里单独弄一台仪器，再找几个人来做这件事，成本太高，不值得。”

2011年，戴俊彪从美国约翰·霍普金斯大学回到清华大学生命科学学院，开展全基因组设计与合成方面的研究工作。研究工作中少不了要合成基因片段，当时合成成本太高，“实验室根本没法承受”。姜韬、戴俊彪们发愁的，是全球生物学领域科学家的痛处。

抱怨之下，这项生物学研究中的基础工作，逐渐从实验室转移到公司。一种新的社会分工悄然出现。戴俊彪回忆，1998年，两家专门进行基因合成的公司美国Blue Hereon、德国Gene Art成立，初创人员均出自生物领域的科研团队。

做基因合成的人，最早是从引物合成开始的。引物又名引子，是一小段单链DNA或RNA（核糖核酸），是DNA复制的起始点，可用来做分子杂交。当时，有些研究者发现，引物的需求量很大，便从实验室中独立出来，专门为各个实验室甚至全球的科学家提供“合成引物”的有偿服务。

仪器也同步独立出来，进而发展出DNA测序服务、基因合成服务、分子生物学和基因组服务等，自此，基因合成产业渐成规模，承接科研团队与生物医药公司的基因合成工作。

2012年，戴俊彪参与成立了一家科技公司，将基因合成工作独立出来，由专人合成基因，而自己将精力放在科研上，“刚开始就是为了省钱”。

两年后，这家公司开始对外接收订单。9个人，3台设备，没有销售与市场营销，订单都是熟人介绍或直接联系，每年可以完成几百万元的基因订单，按照目前的设备配置，一年可以合成1000万个以上碱基对。

在国内，像这样的专业基因合成公司，近两年相继成立。如同许多行业一样，几家有实力的公司占领了中国市场份额80%以上，剩下的归属于一些小公司。

中国农业科学院生物技术研究所研究员黄大对《财经》记者分析，现在基本没有实验室自己进行基因合成，一般都委托企业去做。

基因买卖得有监管

合成基因本来是科学家的工作，但是分化出来后对提高规模、降低成本有好处，于是科研中不涉及知识产权的、可以产业化的部分，逐渐都商业化。监管问题也随之出现。

在美国斯坦福大学化学与系统生物学系读博士研究生的范逸临，日常实验中用到很多基因片段，在他眼中，订购基因的流程和在淘宝买件衣服没有什么差别。

“上网，输入序列和需要的数量，然后大概四天左右就快递过来了。”国内订购基因片段的流程也相差无几。

美国用IDT DNA公司的产品比较多。“我们设计好了交给公司，告诉对方基因名称、具体序列，对方合成后会测序，确认无误后再发回终产物。价格跟基因长度有关，我们需要的基因序列一般是几百个BP，89美元一个片段，还算比较合理。”范逸临告诉《财经》记者。BP，即碱基对，是形成DNA、RNA单体以及编码遗传信息的化学结构。

国际上公司之间的基因买卖已经很普遍，国内还没有到国外去买基因的。在戴俊彪看来，国内的基因合成产业是一个相对封闭的行业，缺乏资金投入，没有监管手段，没有外在的质量监控系统，价格也是行业内部自行形成，“也没有行业协会指导，只有一个自发的基于生物安全的讨论”。

在基因合成行业，专业公司完成合成后，通常会提供该基因片段的测序序列，以便向用户展示自己的展品与用户的需求100%吻合，除此之外，没有其他的质量监控系统。这种没有监管的环节存在一定的安全隐患。比如，在获得引物后，有一定科研能力的个人就能合成完整的病毒。

2002年7月12日，美国《科学》杂志报道纽约州立大学石溪分校生化专家研究制造了与小儿麻痹症病毒RNA遗传密码严格对应的DNA分子，然后再用一种酶将其转录成小儿麻痹症病毒的RNA。当这些RNA被放入装有特定化合物和酶的试管中后，它们就开始自行复制，并生产出蛋白质，最终形成大量小儿麻痹症病毒。

实验表明，这些“人造”的小儿麻痹症病毒，与“天然”的小儿麻痹症病毒具有几乎相同的传染特性。这一成果向世人展示了，从网上下载技术资料，再通过网上商店定购所需的简单器材，然后就可以坐在家中制造“致命病毒”的一种可能性。

在拥有众多DIY实验室的美国，也没有对应的政策来规避上述做法，但美国的生物公司一般有一定的行业自律。范逸临称，为了保证安全，生物公司会筛查客户所要合成的基因是否会表达毒蛋白。

国内行业有一个共识，即不能接收合成完整病毒的业务，这完全靠行业自律，没有来自第三方的监管。

未来路径不确定

美国基因合成产业发达，有赖于发达的生物产业，政府与企业在基因业务上投入比较大，而国内大批量投入的科研产业少，基因合成市场有限，客户主要是科研单位。未来中国的基因合成产业，很大程度上受到国家对生物产业的政策引导的影响。

国外分析机构的数据显示，2014年全球包括工业级和科研级在内的合成基因市场规模为20亿美元，其中中国1.2亿美元，仅占6%。这个小数据表明，国内生物产业自己研发的东西太少，大部分国内生物制药企业，还是持续依靠复制国外专利，甚至等专利过期后直接拿来用，这样并不需要合成基因。

因为合成基因只有在前期研发的时候才有较大的应用空间，如果研发投入少，基因合成出来没有消耗的市场，投入相应就会小很多。国内生物制药企业长期只是模仿，路会越走越窄，发展到一定程度就会遇到很大的瓶颈。

从另一方面看，各国的生物产业都受到一定的限制，这是由行业特征决定的：生物产业是一个长期投入、高投入、成功率不高的产业，不像其他行业那样能更快地产业化。

经过十几年的发展，整个基因合成行业已经很成熟，然而，也引发了一系列行业问题。由于进入门槛低、竞争无序，国内企业不得不凭借国内人力成本低的优势，趋向到国外接单、国内合成的业务。

作为一家基因合成企业负责人，杨涛对此颇有“怨念”。七八年前，杨涛刚入行时，一个BP可以卖到10元，现在一两元，“客户不懂行情，频频压价，谁价格低就给谁做”。

基因合成入行门槛不高，一些小的公司买一台仪器，三四个人就可以从事这项工作，一个人去跑市场，攒够订单后就能开机。

基因合成行业拼的主要是仪器的通量。企业开机一次合成低于1000条BP是亏钱的，大规模、大通量才可以降低成本。

一位业内人士对《财经》记者分析，规模大的公司，采用的仪器通量大，平均下来的生产成本便大幅降低。“基因片段不像成品商品摆在那谁都可以用，是定制化的”。

挤入这个行业者众多，但基因合成技术还处于1.0版本，合成能力有限、合成周期较长、通量不高，因此，成本高。合成价格对于需求方而言仍然昂贵，也是国内基因合成产业发展缓慢的主因之一。

戴俊彪分析，基因合成产业将解放生物硕士研究生、博士生，他们不用再花费大量时间来做各种各样的质粒，“只要把价格降下来，很容易实现”。

他寄望于新的合成技术出现后，将价格降一个数量级，甚至降到几毛钱一个BP，到时候所有的实验室都会将这一工作开放出来，“一个实验室每年需要做几十、上百个克隆，每个花费1万元，就是很大的量”。

南京一家基因合成公司的销售人员，向《财经》记者展示了一份针对生物学科研人员的调查显示，超过70%的科研人员有基因合成服务的需求，近半数科研人员每月订购合成基因1次-3次，46%的研究人员预计来年会增加该需求。

戴俊彪更看好未来合成生物学带来的产业发展。合成生物学是21世纪初新出现的一门交叉学科，它是在阐明并模拟生物合成的基本规律基础上，将工程学科的理念应用到生物学领域，达到人工设计并构建新的、具有特定生理功能的生物系统。

合成生物学，可以通过改造生命体，以帮助人类解决能源、材料、健康和环保问题。在医药领域，可以通过重新构建细菌和酵母，来制造低成本的、用化学与生物合成方法都难以获得的药物，如青蒿素、抗生素、降胆固醇药等。

戴俊彪表示，“目前，这种打造细胞工厂的做法，还不成熟。但在未来，用信息的办法找出植物合成分子的途径，在微生物里重新构建，也会推动基因合成产业的发展。”