石骨症研究进展

杨婵　杨嫱妃　谢春光

610075 成都，成都中医药大学临床医学院(杨婵)；641400 简阳，简阳市人民医院骨科(杨嫱妃)； 610071 成都，四川省中医院(成都中医药大学临床医学院附属医院)内分泌科(谢春光)



·综述·

石骨症研究进展

杨婵杨嫱妃谢春光

610075 成都，成都中医药大学临床医学院(杨婵)；641400 简阳，简阳市人民医院骨科(杨嫱妃)； 610071 成都，四川省中医院(成都中医药大学临床医学院附属医院)内分泌科(谢春光)

【摘要】石骨症是由破骨细胞数目减少或功能缺陷导致的一种罕见遗传性代谢性骨病，国内外报道了12种关于此病的常见致病基因。石骨症典型表现为骨密度增加、骨骼畸形，具体临床表现根据分型不同亦各有不同。该病需与氟骨症、全身多发成骨性骨转移、肾性骨病相鉴别。目前临床上尚未发现针对石骨症的特殊治疗方案，造血干细胞移植被认为是目前唯一有效的治疗方法。该文综述了近年来国内外有关石骨症的研究进展以供临床参考。

【关键词】石骨症；临床分型；致病基因；造血干细胞移植

石骨症(Osteopetosis)是由破骨细胞数目减少或功能缺陷导致的一种以骨吸收障碍为主的罕见遗传性代谢性骨病，发病率约为1∶100 000[1]。其典型的临床特征为骨密度增高、骨骼畸形。石骨症最早于1904年由德国放射学家Albers Schonberg报道，故又称为Albers Schonberg病[2]。因其具有骨骼硬化的特点，1926年又被命名为石骨症。除此之外，该病又被称为大理石骨、泛发性脆性骨质硬化症、硬化性骨增生性骨病、粉笔样骨、脆性骨质硬化症等。在本文中，笔者将从临床分型与特点、发病机制、诊断与鉴别诊断、治疗4个方面对本病展开论述。

一、临床分型与特点

1942年Clairmont和Sching首次确认石骨症具有家族遗传性，根据其遗传方式，可分为常染色体隐性遗传石骨症(ARO)、常染色体显性遗传石骨症(ADO)和X连锁遗传骨硬化症(XLO) 3类[3]。

1.ARO

根据目前流行病学统计，ARO发病率约为1/300 000～1/200 000，且具有一定的地区特异性，如在哥斯达黎加、中东、楚瓦什共和国、俄罗斯和瑞典北部的西博滕省发病率较高[4]。ARO发病较早，常在婴幼儿及儿童期发病，进展较快，病死率高。ARO包括了恶型ARO和中间型ARO，根据临床表现及致病基因不同恶型ARO又可分为经典ARO、神经性ARO 、ARO合并肾小管酸中毒3 种亚型[3]。ARO的临床特征见表1[3-5]。

2.ADO

ADO亦称良性型石骨症，通常在青春期或成年后才被诊断，发病率约1/500 000～1/100 000，常分为3种亚型: ①ADO-Ⅰ，轻度的弥漫性全身骨硬化，具有骨密度增高、颅骨钙化显著、下颌骨增大、上颚骨性突出等临床特点；②ADO-Ⅱ，椎骨终板硬化严重，硬化的长骨干骺端横带、椎体可成典型的“夹心饼干样”改变，骨盆和掌跖骨有“骨中骨”现象，长骨骨折率高，颅底易硬化，血清酸性磷酸酶、CK-BB明显升高，颅神经压迫症状鲜见于ADO-Ⅱ型，约5%的患者可出现听力和视力减退；③ADO-Ⅲ，即“离心性”石骨症，骨硬化主要见于远端骨、四肢骨、颅骨[3]。

表1　ARO常见类型临床特征

3.XLO

又称“OL-EDA-ID”综合征。甚是罕见，主要与外胚层发育不良、淋巴水肿、免疫缺陷有关。

二、发病机制

正常情况下，骨的形态和结构通过成骨细胞的不断形成与破骨细胞的吸收来维持。骨的形成与吸收不平衡将导致以骨密度改变为特征的代谢性骨病。研究显示石骨症的形成主要和破骨细胞的数目缺失和功能障碍有关，Ash于1980年证实破骨细胞来源于造血干细胞，主要负责骨吸收。骨的正常吸收必须具备2个重要的条件: ①酸性微环境，溶解骨内无机成分；②溶酶体酶，降解骨内有机成分，例如组织蛋白酶K和基质金属蛋白酶9(MMP9)[6]。酸性微环境即细胞外的氢离子浓度受到影响会使骨内无机成分的溶解出现障碍，导致骨吸收障碍，引发骨硬化。氢离子浓度主要受2个因素的影响：①碳酸酐酶Ⅱ，具有很强的催化活性，主要参与氢离子的形成；②质子ATPase，主要来源于细胞囊泡，参与溶骨所需要氢离子的分泌，如果质子ATPase发生突变将无法分泌氢离子，使骨的吸收减少最终导致骨硬化的发生。破骨细胞质子ATPase的泌酸过程需要通过氯离子通道7(CLC 7)完成，因此当CLC 7发生缺陷时酸性微环境亦会受损，引发骨硬化。同样，组织蛋白酶K和MMP9的缺乏也将导致骨吸收障碍，引发骨硬化。另外也有不少学者通过对动物模型的研究发现，PU 1(一种具有ETS结构域的转录因子)缺乏、癌蛋白c-Fos(AP 1转录因子复合物的一个组成成分)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF或CSF-1)及OPG/RANKL/RANK系统的异常均可导致破骨细胞生成减少，引发骨硬化。目前已经报道了12个与石骨症发生有关的基因，见表2[7-18]。

三、诊断与鉴别诊断

不同类型石骨症的临床症状及严重程度不一，尤其是ADO，其发病往往不很明显，症状相对较轻，故患者多以骨折、贫血、发育不良、视力及听力障碍等症状就诊，或由其他疾病就诊后意外发现骨骼异常，故临床需依靠影像学检查、基因检查来明确石骨症的诊断。石骨症需与一些常见的骨硬化相关疾病鉴别，如氟骨症、全身多发成骨性骨转移、肾性骨病，鉴别要点如下：①氟骨症为全身性骨质增生，具有一定的地区特异性，患者有一定的氟接触病史，除此之外，氟骨症多伴有氟中毒的其他征象如氟斑牙，关节酸痛等，X线检查可见韧带及肌腱附着处钙化[19-20]；②全身多发成骨性骨转移多见于癌症转移，其骨硬化多为不规则的均匀改变[21]；③肾性骨病是骨营养代谢障碍所导致的一类疾病，在广发骨硬化的基础上还可见佝偻病、骨质软化等骨营养不良的相关症状[22]。

四、治疗

石骨症目前尚无特殊治疗，其发生主要由破骨细胞数目和功能障碍所致，而破骨细胞来源于造血干细胞，因此临床上常通过造血干细胞移植(HSCT)来调整患者的骨质吸收从而纠正骨骼病变，研究显示HSCT也是目前治疗石骨症的唯一有效措施[23]。然而并不是所有的石骨症患者接受HSCT治疗后均能获得较好的疗效，大量研究表明，目前HSCT主要针对经典ARO，能取得较好疗效；而对于ARO合并肾小管酸中毒型，HSCT或许能改善骨硬化症状，但对于逆转酸中毒和肾损伤无明显疗效，故主要还是以支持治疗为主。除此之外，对于神经性ARO以及中间型ARO，HSCT的疗效不佳，尤其是神经性ARO，HSCT基本无效，目前尚无发现治疗神经性ARO的有效方法。

表2　石骨症常见致病基因简介

注：LRP5基因突变引起的ADO仅有骨形成增加，而破骨细胞数量及功能正常，遂有学者提出该情况不属于严格意义上的石骨症

HSCT有不同的形式，如根据提供者与接收者的关系可分为自体HSCT、同基因HSCT、异基因HSCT；根据供受体之间HLA配型又可分为HLA相合同胞移植、HLA相合非亲缘移植、亲缘HLA不全相合/半相合移植等，不同形式的HSCT的植入率不同，在发病6个月内甚至3个月内行HSCT可获得较好预后[24]。也有学者研究报道非血缘脐血干细胞移植(CBT)能够更好地提高植入率，故临床上选择何种类型的HSCT治疗石骨症也是目前值得不断探索的问题。对于HSCT相关并发症，学者们普遍认为主要以对症支持治疗为主。

此外，石骨症患者要注意预防摔倒，合并病理性骨折时可按骨折处理，骨折往往能正常愈合；但合并感染者，则往往不易治愈。

五、小结

综上所述，石骨症是一种罕见的遗传性疾病，目前研究显示其发病主要与破骨细胞有关，HSCT是目前治疗经典ARO唯一有效的方法，其余类型的石骨症可根据临床症状给予相应的对症支持治疗，且应尽量早发现、早治疗。

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Research progress on osteopetrosis

YangChan,YangQiangfei,XieChunguang.

ChengduUniversityofTraditionalChineseMedicine,Chengdu610075,China

【Abstract】Osteopetrosis is a rare inherited metabolic bone disease due to the decreased quantity of osteoclasts or bone function deficiency. Up to date, 12 types of virulence genes have been reported to link to osteopetrosis. Osteopetrosis is characterized with increased bone density and bone deformity. Clinical features vary according to the disease type. Osteopetrosis should be distinguished from skeletal fluorosis, systemic multiple osteoblastic metastasis and renal osteopathy. At present, no standard therapy has been explored for the treatment of osteopetrosis, and hematopoietic stem cell transplantation is the only effective treatment. In this paper, research progress on osteopetrosis was briefly introduced to provide evidence for clinical treatment.

【Key words】Osteopetrosis; Clinical typing; Virulence gene; Hematopoietic stem cell transplantation

DOI:10.3969/j.issn.0253-9802.2016.05.002

(收稿日期:2015-12-31)(本文编辑:洪悦民)