米格列奈与阿卡波糖治疗2型糖尿病的疗效比较

李　政　刘艳梅　仇　颖　边德志　任向东　王　科江苏省盐城市第一人民医院内分泌科，江苏盐城　224006



米格列奈与阿卡波糖治疗2型糖尿病的疗效比较

李政刘艳梅▲仇颖边德志任向东王科
江苏省盐城市第一人民医院内分泌科，江苏盐城224006

[摘要]目的探讨米格列奈和阿卡波糖治疗2型糖尿病患者的有效性和安全性。方法使用开放、随机的方法选择2型糖尿病患者46例，以阿卡波糖为阳性对照进行分组，试验组给予米格列奈钙片10 mg，3次/d，对照组给予阿卡波糖50 mg，3次/d，12周后比较两组患者治疗前后空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 hPG）、糖化血红蛋白（HbA1c），同时观察不良事件发生率。结果治疗12周后，米格列奈组患者FBG由（8.42±1.02）mmol/L降至（7.41± 0.93）mmol/L（P＜0.01），2 hPG由（12.92±2.80）mmol/L降至（9.77±2.60）mmol/L（P＜0.01），HbA1c由（8.54±0.87）%降至（6.96±0.61）%（P＜0.01）；阿卡波糖组FBG由（8.01±0.94）mmol/L降至（6.83±1.41）mmol/L（P＜0.01），2 hPG由（13.90± 2.52）mmol/L降至（9.70±2.49）mmol/L（P＜0.01），HbA1c由（8.45±0.93）%降至（6.63±0.91）%（P＜0.01）；米格列奈组与阿卡波糖组组间差异无统计学意义（P＞0.05）。结论米格列奈能短期内显著降低2型糖尿病患者FBG、2hPG及HbA1c，作用与阿卡波糖相似，且消化道反应较阿卡波糖少。

[关键词]米格列奈；阿卡波糖；2型糖尿病；不良事件

▲通讯作者

近年来，由于生活质量的提高、饮食结构的改变、多坐少动的生活方式等多方面的原因，全世界糖尿病患病率迅速增长，其致残率和死亡率也逐年上升，其中以2型糖尿病为主。根据2013年版《中国2型糖尿病防治指南》，2007～2008年，在中华医学会糖尿病学分会（CDS）组织下，全国14个省市进行了糖尿病的流行病学调查，估计我国20岁以上的成年人糖尿病患病率为9.7%，中国成人糖尿病总数达9240万，且依然呈上升趋势[1]。如何有效、安全的控制血糖以及防治并发症，是治疗糖尿病的重点。中国流行病调查数据显示中国有47%的新诊断T2DM患者为单纯性餐后血糖升高，不到20%的患者单纯空腹血糖升高，这说明在中国早期糖尿病患者中控制餐后血糖显得尤为重要[1]。米格列奈(Mitiglinide)是继瑞格列奈、那格列奈后的又一个新型苯甲酸衍生物类降糖药，该类药物作用靶位与磺脲类降糖药相同，作用于胰腺β细胞膜上的磺酰脲受体，通过促胰岛素分泌发挥降糖作用。米格列奈与瑞格列奈、那格列奈及传统磺酰脲类药物相比，具有作用机制新颖、起效更快、疗效更强的优势[2]。本研究采用开放、随机、对照临床研究方法，以阿卡波糖片为阳性对照，观察米格列奈片治疗2型糖尿病的有效性和安全性，现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料

1.1.1入选标准①年龄为18～70周岁，性别不限；②根据1999年WHO标准确诊为2型糖尿病且病程5年内患者；③未用过胰岛素促泌剂、胰岛素增敏剂、肠促胰岛素类药物（肠促胰岛素类药物包含胰高糖素样肽1受体激动剂和二肽基肽酶4抑制剂）或α-葡萄糖苷酶抑制剂类药物；④空腹血糖（7.0～10.0）mmol/L之间，且糖化血红蛋白（HbA1c）7.0%～10.0%（轻、中度2型糖尿病）；⑤所有患者均签署知情同意书。

1.1.2排除标准①肝功异常：ALT、AST为正常值上限2倍以上者；②肾脏损害：血肌酐超过正常值上限1.1倍或尿蛋白阳性者；③严重心脏病、肝肾疾病及其他严重器质性病变的患者；④有明显消化和吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱、因肠胀气而可能恶化的疾患（如Roemheld综合征、严重的疝、肠梗阻、肠道术后和肠溃疡患者）；⑤有内分泌系统疾病者，如甲亢、皮质醇增多症等；⑥怀孕或哺乳期妇女、未避孕的生育期妇女。

1.1.3剔除标准①不符合入选标准或病例报告表记录不规范的病例；②不合作或不能坚持按计划完成研究的病例；③观察期间同时接受其他降糖药物或影响糖代谢药物（如糖皮质激素等）的病例。

1.1.4退出标准①发生无法耐受的不良事件者，需终止研究，纳入不良反应统计；②患者在研究过程中不愿意继续进行临床研究，可以终止该病例临床研究；③研究者认为不能继续并且经研究者和临床监查员确认的其他任何原因，提前退出的患者不能被其他受试者替换。

1.1.5一般资料研究于2014年6月开始入组，至2015年6月结束。共入选患者46例，43例完成试验，其中米格列奈组共24例（男8例、女16例），有2例患者脱落，1例因为怀孕而退出，另1例第4周随访时脱落。阿卡波糖组共22例（男11例、女11例），有1例未能完成最后1次随访。两组患者基础情况对比差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2治疗方法

本研究将受试者1∶1比例随机纳入研究组（米格列奈组）和对照组（阿卡波糖组）。米格列奈组：接受米格列奈片（正大天晴药业集团股份有限公司，批号：130709724，10 mg/片，12片/板）治疗，三餐前15 min 内10 mg口服，治疗至12周，随访时剂量不变。阿卡波糖组：接受阿卡波糖片（拜耳医药保健有限公司，批号：BJ14476，50 mg/片，15片/板）治疗，三餐进餐前即刻50 mg口服，治疗至12周，随访时剂量不变。服药后4、8、12周回访检测手指血糖，空腹血糖＞7.0 mmol/L、餐后2 h血糖大于10 mmol/L时，加用二甲双胍缓释片（正大天晴药业集团股份有限公司生产，批号：150304302，500 mg/片，30片/瓶）500 mg/次，2次/d，随餐服用。

1.3评价指标

（1）基础指标：服用药物前采集病史，并详细查体，服药期间第0、4、8、12周测身高、体重、血压、脉率，是否存在不良反应，育龄妇女在用药前24 h内检测妊娠试验。（2）主要疗效指标：治疗前后的糖化血红蛋白HbA1c；次要疗效指标：空腹及早餐后（统一服用75 g方便面，不含油包）1 h、2 h手指血糖。（3）安全性指标：治疗前后生命体征、血常规、生化全套（治疗前及服药后12周检测）、心电图检查及不良反应（低血糖、腹胀、便秘、腹泻、头痛等）。

1.4统计学方法

采用SPSS17.0统计学软件进行计算分析，显著性检验均采用双侧检验。计量资料用（±s）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

表1　两组治疗12周前后相关指标比较(±s)

表1　两组治疗12周前后相关指标比较(±s)

注：A组为米格列奈组，B组为阿卡波糖组。与同组治疗前比较，t=7.521，t=4.485，t=3.984，*P＜0.01。与米格列奈组比较，t=8.090，t=3.936，t=5.077，**P＜0.05

米格列奈组阿卡波糖组t/χ2值P 21 22 8.54±0.87 8.45±0.93 -0.317 ＞0.05 8.42±1.02 8.01±0.94 -1.525 ＞0.05 12.92±2.80 13.90±2.52 1.138 ＞0.05 6.96±0.61*6.63±0.91*-1.389 ＞0.05 7.41±0.93*6.83±1.41*-1.426 ＞0.05 9.77±2.60*9.70±2.49*-0.102 ＞0.05 9（42.9）9（40.9）0.017 ＞0.05 4（19.0）11（50.0）**4.532 ＜0.05组别n　　加二甲双胍[n（%）]不良反应[n（%）]治疗前HbA1c（%）　FBG（mmol/L）2 hPG（mmol/L）治疗后HbA1c（%）FBG（mmol/L）2 hPG（mmol/L）

2　结果

2.1治疗结果

入组后米格列奈组有9例加用二甲双胍缓释片（42.9%），阿卡波糖组也有9例加服二甲双胍缓释片（40.9%），组间比较差异无统计学意义（χ2=0.017，P＞0.05）。经过12周的药物治疗，米格列奈组患者FBG由治疗前（8.42±1.02）mmol/L降至治疗后（7.41±0.93）mmol/L （P＜0.01），2 hPG由治疗前（12.92±2.80）mmol/L降至治疗后（9.77±2.60）mmol/L（P＜0.01），HbA1c由治疗前（8.54±0.87）%降至治疗后（6.96±0.61）%（P＜0.01）；阿卡波糖组患者FBG由治疗前（8.01±0.94）mmol/L降至治疗后（6.83±1.41）mmol/L（P＜0.01），2 hPG由治疗前（13.90±2.52）mmol/L降至治疗后（9.70±2.49）mmol/L （P＜0.01），HbA1c由治疗前（8.45±0.93）%降至治疗后（6.63±0.91）%（P＜0.01）；而米格列奈组与阿卡波糖组各指标的差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2安全性评价

经过12周的药物治疗，未观察到米格列奈及阿卡波糖对患者生命体征有不利影响，同时也未发现血常规、肝肾功能及心电图有异常表现。米格列奈组共有4例发生药物不良反应（19.05%），其中3例表现为消化道不良反应，主要表现为腹部不适、便秘等症状，经过2～3 d均自行缓解，并未停药；1例发生低血糖反应（4.76%），表现为心慌、出冷汗、乏力，当时未监测到血糖，减量至5 mg tid后未再发生上述症状。而阿卡波糖组共有11例发生药物不良反应（50.00%），均为消化道不良反应，主要为腹胀、大便次数增多、便秘等症状，均未停药，经过2～4 d都可自行缓解，无低血糖反应发生。组间不良反应发生率比较，米格列奈组药物不良反应率明显低于阿卡波糖组（χ2=4.532，P＜0.05）。见表1。

3　讨论

众所周知，2型糖尿病的发病机制主要是胰岛素抵抗和胰岛素分泌相对不足，2型糖尿病患者的餐后高血糖与第一时相胰岛素分泌缺陷密切相关[3]。因此，恢复餐后第一时相胰岛素分泌对降低2型糖尿病患者餐后高血糖十分重要。

格列奈类药物通过关闭胰腺β细胞膜上ATP依赖性K+通道，造成Ca2+内流，使细胞内Ca2+浓度增加，从而刺激胰岛素的分泌。但是，此类药物不同于传统的磺酰脲类药物之处在于该类药给药后起效迅速，而作用时间短，抑制2型糖尿病特征性的餐后高血糖，避免了低血糖反应的发生。在高血糖状态下，格列奈类可以促进第一时相胰岛素分泌，而在血糖正常时并不增加第一时相胰岛素分泌，因此有利于控制餐后高血糖，同时不易引起低血糖[4，5]。米格列奈体内外都可以刺激双相胰岛素分泌，而且效果逆转迅速，能显著降低血糖水平和血糖曲线下面积（AUC），显著改善餐后血糖，降低糖化血红蛋白，且半衰期短，在体内无积蓄[6]。米格列奈比瑞格列奈和那格列奈对SUR1更具特异性，可能避免了对心脏、血管平滑肌中的其他KATP通道亚型产生交叉作用，其对心血管系统产生影响的可能性更小[7]。刘婷立等[8]研究结果显示米格列奈tmax为0.51 h，t1/2为1.19 h，说明药物口服吸收快，体内消除也快。对于糖尿病患者而言，通常是在餐后出现血糖高峰，临床上米格列奈通常在餐前15 min内服药。

阿卡波糖是临床常用的控制餐后血糖的药物之一，抑制小肠的α葡萄糖苷酶，抑制食物中多糖分解，使葡萄糖吸收相应减缓，从而减少餐后高血糖。配合饮食控制血糖具有较好的疗效[9]。但临床使用过程中常见胃肠道不良反应，部分患者无法耐受，也可能出现较严重的不良反应如肝损、肠梗阻等。

本研究显示，对血糖控制欠佳的、仅用饮食运动控制或加二甲双胍治疗的轻、中度2型糖尿病患者，经过12周的药物治疗后，米格列奈和阿卡波糖都能有效地降低糖化血红蛋白、空腹血糖及餐后2 h血糖。而两组间糖化血红蛋白、空腹血糖及餐后2 h血糖下降幅度的差异无统计学意义。米格列奈的降糖效果与之前国内的诸多研究[6，10-14]结果一致。尽管有研究表明米格列奈降低餐后血糖幅度比伏格列波糖明显，并且改善餐后胰岛素分泌高峰延迟，餐后血糖漂移程度和全天血糖波动也得到明显改善[15，16]。但本研究显示，米格列奈与阿卡波糖组间比较的结果与蒋曦媛[17]的研究类似，两种药物之间作用比较未见统计学差异。

本临床试验过程中，米格列奈组发生1例低血糖反应（4.76%），低血糖发生率低，消化道不良反应少，仅表现为轻度腹胀、便秘，未停药可自行缓解，说明米格列奈有良好的胃肠道耐受性。而阿卡波糖组消化道不良反应比率较高，达到50.00%，主要表现为腹胀、腹泻等，严重者持续4 d，说明阿卡波糖的消化道不良反应明显高于米格列奈。

由此可见，米格列奈能显著降低轻、中度2型糖尿病患者的糖化血红蛋白、空腹血糖及餐后2 h血糖，低血糖发生率低，作用与阿卡波糖相似，且消化道不良反应少，患者的耐受性及依从性好，在2型糖尿病的口服降糖药中值得推广使用。

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Effects of mitiglinide and acarbose in treatment of type 2 diabetes mellitus

LI Zheng LIU Yanmei QIU Ying BIAN Dezhi REN Xiangdong WANG Ke
Department of Endocrinology, Yancheng First Peoples' Hospital in Jiangsu Province, Yancheng 224006, China

[Abstract]Objective To compare the efficacy and safety of mitiglinide and acarbose in patients with type 2 diabetes mellitus. Methods A total of 46 patients with type 2 diabetes mellitus were randomly assigned to two groups. The treatment group was given mitiglinide 10 mg tid, and the control group was given acarbose 50 mg tid. They were treated for 12 weeks. Then compared their FBG，2 hPG，HbA1c before and after the trial，meanwhile the adverse event reaction. Results After 12 weeks of treatments, the FBG, 2 hPG and HbA1c of patients in treatment group were decreased from (8.42±1.02) mmol/L to (7.41±0.93) mmol/L (P＜0.01), (12.92±2.80) mmol/L to (9.77±2.60) mmol/L (P＜0.01) and (8.54± 0.87)% to (6.96±0.61)% (P＜0.01). The FBG, 2hPG and HbA1c of patients in control group decreased from (8.01±0.94) mmol/L to (6.83±1.41) mmol/L (P＜0.01), (13.90±2.52) mmol/L to (9.70±2.49) mmol/L (P＜0.01) and (8.45±0.93)% to (6.63±0.91)% (P＜0.01). There was no significant difference between the two groups(P＞0.05). Conclusion Both mitiglinide and acarbose can decrease FBG, 2hPG and HbA1c significantly in a short term. Mitiglinide group had less gastrointestinal reactions than acarbose group.

[Key words]Mitiglinide; Acarbose; Type 2 diabetes mellitus; Adverse event

[中图分类号]R587.1

[文献标识码]B

[文章编号]1673-9701（2016）03-0024-04

收稿日期：（2015-11-13）