甘精胰岛素联合二甲双胍对老年2型糖尿病患者氧化应激的影响*

陈　亮，姚志灵，刘文浩

(1.山东省潍坊市人民医院保健二科　261041；2.潍坊医学院，山东潍坊 261041；3.山东省平度市人民医院保健科，山东青岛 266700)



甘精胰岛素联合二甲双胍对老年2型糖尿病患者氧化应激的影响*

陈亮1，姚志灵2，刘文浩3

(1.山东省潍坊市人民医院保健二科261041；2.潍坊医学院，山东潍坊 261041；3.山东省平度市人民医院保健科，山东青岛 266700)

[摘要]目的探讨两种治疗方案对老年2型糖尿病(T2DM)患者体内氧化应激的影响。方法选取90例老年2型糖尿病患者分为两组：甘精胰岛素联合二甲双胍治疗组(A组)、瑞格列奈联合二甲双胍治疗组(B组)，每组45例，均接受4周的降糖治疗，选取40例健康者作为对照组。分别测定各组治疗前后空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPG)、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)、8-异前列腺素(8-iso-PGF2a)、同型半胱氨酸(Hcy)的值。结果(1)A、B两组患者的治疗前FPG、2hPG、HbA1c、MDA、8-iso-PGF2a、Hcy均高于对照组，GSH-PX低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。(2)A、B组患者治疗后FPG、2hPG、MDA、8-iso-PGF2a、Hcy水平均较治疗前明显降低，GSH-PX水平较治疗前明显升高，差异均具有统计学意义(P<0.05)。(3)A组较B组在降低FPG、2hPG及HbA1c幅度上无明显差异(P>0.05)；A组的8-iso-PGF2a、MDA、Hcy较B组下降幅度大，GSH-PX较B组升高幅度大，差异均具有统计学意义(P<0.05)。结论(1)老年2型糖尿病患者体内存在较高的氧化应激状态；(2)两种治疗方案都能改善老年2型糖尿病患者氧化应激水平，但是甘精胰岛素联合二甲双胍方案在降低老年2型糖尿病患者体内氧化应激方面的作用要优于瑞格列奈联合二甲双胍方案。

[关键词]糖尿病，2型；老年；甘精胰岛素；瑞格列奈；二甲双胍；氧化应激

氧化应激是自由基的促氧化与机体的抗氧化失衡造成的，被认为是引起胰岛素抵抗、糖尿病和微血管并发症的“共同土壤”[1]。对糖尿病患者进行降糖治疗可以减轻全身的氧化应激反应、改善胰岛素抵抗和β细胞的分泌功能[2]。MDA、8-iso-PGF2a是体内脂质过氧化反应的终末产物；Hcy是一种含硫基氨基酸，是蛋氨酸代谢的中间产物，它可以促进血管内皮的氧化损伤；而体内GSH-PX能减少氧自由基对细胞的损伤[3]。本研究的目的在于探讨甘精胰岛素联合二甲双胍与瑞格列奈联合二甲双胍两种治疗方案对老年2型糖尿病患者体内氧自由基代谢的影响，为临床治疗提供进一步的理论依据。

1资料与方法

1.1一般资料(1)治疗组：选取2013年10月至2014年5月于潍坊市人民医院保健科及内分泌科住院且符合纳入标准的90例初诊2型糖尿病患者，年龄60～82岁，平均(73.6±6.8)岁，其中男42例，女48例。随机分为2组：甘精胰岛素联合二甲双胍治疗组(A组)、瑞格列奈联合二甲双胍治疗组(B组)，每组45例，均接受为期4周的降糖治疗。(2)对照组：同期选择40例来健康体检中心体检健康者为对照组，年龄60～82岁，平均(73.2±7.1)岁，其中男19例，女21例。

1.2方法患者入院后当日或次日清晨空腹抽血待检，随后即对患者进行降糖治疗。二甲双胍缓释片(泰白，正大天晴药业集团股份有限公司，0.5 g/片)早晚各1片；甘精胰岛素(来得时，北京赛诺菲制药有限公司，300 U/支)每天0.2 U/kg，初始剂量为10 U，睡前皮下注射1次；瑞格列奈(诺和龙，丹麦诺和诺德公司，0.5 mg/片)首剂l～2 mg/d，3 次/d，餐前15 min口服。每天测空腹及三餐后2 h末梢血糖，根据患者的血糖情况调整胰岛素及瑞格列奈的用量，将血糖控制在FPG 5～7 mmoL/L、2 h FPG 7～10 mmoL/L。治疗期间继续对患者进行健康教育及饮食、运动治疗，不使用可能影响胰岛素分泌及胰岛功能的药物。4周后再次抽取清晨空腹血检测各项指标。

1.3指标检测(1)一般项目检查：检测并记录所有研究对象的血压、心率、身高、体质量，并计算BMI。(2)生物化学指标：FPG、2hPG使用德国罗氏卓越型血糖仪测定，HbA1c使用亲和层析微柱法测定。(3)氧化应激指标：清晨空腹采血后随即离心提取，低温冷冻保存。GSH-PX、MDA、血清8-iso-PGF2a使用ELISA法测定，试剂盒由北京索莱宝科技有限公司提供；血清Hcy采用荧光偏振免疫分析法测定，全自动免疫发光分析仪及试剂盒由美国雅培公司提供。操作步骤严格按试剂盒说明书进行。

1.4诊断标准2型糖尿病的诊断依据1999年WHO规定的糖尿病诊断标准。排除伴有糖尿病各种并发症、高渗状态、心肝肾功能不全、糖尿病酮症酸中毒、严重的应激状态(如严重感染、心脑血管事件、创伤、手术等)的患者。本研究通过医院伦理委员会的批准，所有受试者在试验前均签署知情同意书。

2结果

2.1一般资料比较3组年龄、心率、血压、身高、体质量、BMI、血压等指标差异无统计学意义(F=0.272～3.545，P>0.05)。

2.23组治疗前氧化应激及血糖指标的比较治疗期间A、B两组患者均未发生低血糖事件；A、B两组治疗前患者的血清MDA、8-iso-PGF2a、Hcy水平高于对照组，而血清GSH-PX低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)；A、B两组的FPG、2hPG及HbA1c均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.3A、B组治疗前后氧化应激及血糖指标的比较A、B组患者治疗后FPG、2hPG、MDA、8-iso-PGF2a、Hcy水平均较治疗前明显降低，GSH-PX水平较治疗前明显升高，差异均具有统计学意义(P<0.05)，见表2、3。

表1　3组治疗前氧化应激及血糖指标的比较±s)

表2　A组治疗前后氧化应激及血糖指标的比较±s)

表3　B组治疗前后氧化应激及血糖指标的比较±s)

表4　A、B两组氧化应激与血糖指标治疗前后差值的比较±s)

2.4A、B两组氧化应激与血糖指标治疗前后差值的比较A组的8-iso-PGF2a、MDA、Hcy较B组下降幅度大，GSH-PX较B组升高幅度大，差异均具有统计学意义(P<0.05)。而A、B两组的FPG、2hPG及HbA1c下降幅度差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

3讨论

二甲双胍作为糖尿病的一线用药，可以通过延缓胃肠道对葡萄糖的摄取、增强外周组织对胰岛素的敏感性、抑制肝肾糖异生等作用降低血糖。但是许多患者尤其是老年患者单用二甲双胍降糖效果并不理想，往往需要联合其他降糖药物[4]。甘精胰岛素为长效人胰岛素类似物，皮下注射缓慢稳定均匀释放，作用维持24 h，注射后无明显峰值，可以提供类似胰岛素泵的基础胰岛素作用[5]。瑞格列奈为新一代的非磺脲类降糖药，具有快速而短暂的刺激胰岛素分泌的作用。其最大作用出现在机体最需要的餐后时间，因此能快速地降低餐后血糖[6]。

本试验结果表明，两组治疗方案都能有效地控制血糖，并且在降低血糖程度上无明显差异，而甘精胰岛素联合二甲双胍在改善糖尿病患者氧化应激方面的作用要优于瑞格列奈联合二甲双胍方案，说明两组治疗方案在改善氧化应激方面的差异与血糖下降幅度关系不大。Murthy等[7]认为甘精胰岛素可以降低大动脉中的8-iso-PGF水平。胰岛素抑制氧自由基形成的作用与血糖水平的关系不明显。胰岛素可以通过调整抗氧化酶的浓度及抑制脂质过氧化等抑制氧化应激反应[8]。同时还具有改善胰岛素抵抗、保护胰岛β细胞及显著的抗动脉粥样硬化作用，减少氧自由基对靶器官的损害，长期应用可以减少糖尿病并发症的发生。瑞格列奈主要是通过降低餐后血糖，减轻餐后高血糖毒性，从而降低氧化应激反应[9]。有研究显示，胰岛素引发的低血糖中，抗氧化能力、SOD酶活力随着胰岛素诱发的低血糖而下降[10]。本研究将FPG控制在5～7 mmoL/L、2hPG控制在7～10 mmoL/L，治疗组无一例出现低血糖反应，排除了由低血糖反应加重氧化应激的干扰。

老年2型糖尿病患者往往伴随多年的糖尿病史，再加上对疾病认识及重视程度不够，发现糖尿病时，胰岛功能已严重损失，胰岛β细胞功能不全，胰岛素分泌不足，瑞格列奈的促胰岛素分泌的效果可能较差，需要补充外源性胰岛素[11]。而甘精胰岛素不仅可以持续提供外源性胰岛素，而且低血糖发生率低，每日晚皮下注射1次，作用时间持久，不会明显影响老年患者的生活质量，因其独特的减低氧化应激的效应，更值得临床推广应用[12]。

总之，甘精胰岛素不仅能有效控制患者的血糖，而且还能降低老年2型糖尿病患者体内的氧化应激水平。但本研究尚有一定的局限性，例如选取的样本量偏少，将血糖控制在不引发低血糖的情况下进行，观察时间短，有待于更大规模、更长时间的观察研究进一步证实。

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The effects of glargine combined metformin treatment on metabolism of free radicals in elderly patients with type 2 diabetes*

Chen Liang1,Yao Zhiling2,Liu Wenhao3

(1.Second Department of Health Care,Weifang People′s Hospital,Weifang,Shandong 261041，China；2.Weifang Medical University,Weifang,Shandong 261041，China;3.Department of Health,Pingdu People′s Hospital,Qingdao,Shandong 266700,China)

[Abstract]ObjectiveTo explore the effects of glargine combined metformin and repaglinide combined metformin treatment on metabolism of free radicals in elderly patients with type 2 diabetes(T2DM).MethodsSelected 90 cases of elderly T2DM patients were divided into 2 groups:group A (glargine combined metformin treatment group),group B (repaglinide combined metformin treatment group).Each group had 45 patients,they were all treated for four weeks in antidiabetic therapy,select 40 healthy people in physical examination center of hospital as controls.They were measured in patients with fasting plasma glucose (FPG),2h postprandial blood glucose(2hPG),malondialdehyde (MDA),glutathione peroxidase (GSH-PX),8-iso-prostane (8-iso-PGF2a),Hcy and so on,before and after treatment.Results(1)Before treatment,the FPG,2hPG,HbA1c,MDA,8-iso-PGF2a,Hcy of group A and B were higher than the control group,while the level of GSH-PX was lower than the control group,the difference was statistically significant(P<0.05);(2)After treatment ，the levels of FPG,2hPG,MDA,8-iso-PGF2a,Hcy were significantly reduced and the levels of GSH-PX was significantly elevated in group A,the differences were statistically significant (P<0.05);(3)There were no obvious difference in reduce the levels of FPG,2hPG and HbA1c between group A than group B(P>0.05),While 8-iso-PGF2a,MDA,Hcy of group A had a bigger decline rate than group B,the GSH-PX in group A increased more compared with group B,the difference was statistically significant (P<0.05).Conclusion(1)There is a high oxidative stress state in elderly patients with T2DM;(2)Both treatments could improve diabetics oxidative stress levels,but glarginecombined metformin to reduce diabetics oxidative stress is superior to repaglinide combined metformin.

[Key words]diabetes mellitus，type 2；the elderly;insulin glargine；repaglinide；metformin；oxidative stress

doi:论著·临床研究10.3969/j.issn.1671-8348.2016.11.018

* 基金项目：山东省潍坊市卫生局科研项目(2011075)。

作者简介：陈亮(1970-)，副主任医师，主要从事老年病的防治研究。

[中图分类号]R589.1

[文献标识码]A

[文章编号]1671-8348(2016)11-1502-03

(收稿日期：2015-10-20修回日期：2015-12-16)