宫腔镜诊治在反复种植失败患者中的临床疗效

徐千花，陈奥博，徐玉萍，邢琼，贺小进，曹云霞

(1.安徽医科大学第一附属医院生殖医学中心，合肥　230022；2. 安徽医科大学临床医学院，合肥　230022)

宫腔镜诊治在反复种植失败患者中的临床疗效

徐千花1*，陈奥博2，徐玉萍1，邢琼1，贺小进1，曹云霞1

(1.安徽医科大学第一附属医院生殖医学中心，合肥230022；2. 安徽医科大学临床医学院，合肥230022)

【摘要】目的探讨宫腔镜诊治在反复种植失败(RIF)患者中的临床应用疗效。方法回顾性分析2014年1月至2015年6月在我院行宫腔镜检查及治疗的RIF患者105例，根据宫腔是否异常及是否行宫腔搔刮术将患者分为3组：A组，43例，患者宫腔正常，行诊刮术；B组，28例，患者宫腔正常，未行诊刮术；C组，34例，患者宫腔异常，行诊刮术。比较3组患者宫腔镜诊治后的生化妊娠率、临床妊娠率及着床率等。结果RIF患者宫腔镜检查宫腔异常的检出率为32.38%。3组患者宫腔镜诊治后的临床结局均有所改善，105例RIF患者共94个移植周期，有56例患者获得生化妊娠，47例患者获得临床妊娠，6例流产。3组间的生化妊娠率(60.0% vs. 52.0% vs. 65.5%)、临床妊娠率(50.0% vs. 48.0% vs. 51.7%)及着床率(29.6% vs. 22.6% vs. 31.5%)比较均无显著性差异(P>0.05)。结论宫腔镜诊治能够提高RIF患者的临床妊娠率。对于宫腔正常的患者，宫腔镜检查的同时行宫腔搔刮术与单纯宫腔镜检查相比并未提高妊娠率。

【关键词】宫腔镜检查；宫腔搔刮术；反复种植失败

Objective： To explore the clinical effect of hysteroscopy combined with endometrial scratching for the patients with repeated implantation failure (RIF).

Methods： The data of 105 RIF patients treated by hysteroscopy in our hospital from Jan. 2014 to Jun. 2015 were retrospectively analyzed. The patients were divided into three groups：the patients with normal uterine cavity & endometrial scratching in group A (n=43)；the patients with normal uterine cavity & without endometrial scratching in group B (n=28)；the patients with abnormal uterine cavity & endometrial scratching in group C (n=34). The biochemical pregnancy rate，clinical pregnancy rate and implantation rate were compared among the three groups.

Results： The incidence of abnormal uterine cavity in RIF patients discovered by hysteroscopy was 32.38%. There were 94 implantation cycles in 105 patients. There were 56 biochemical pregnancies and 47 clinical pregnancies，and 6 abortions. The clinical outcomes in the three groups were improved，but there were no significant differences in their biochemical pregnancy rate(60.0% vs. 52.0% vs. 65.5%)，clinical pregnancy rate(50.0% vs. 48.0% vs. 51.7%)and implantation rate (29.6% vs. 22.6% vs. 31.5%)(P>0.05).

Conclusions： Hysteroscopy can improve the clinical pregnancy rate of RIF patients. The clinical pregnancy rate was not improved in the patients with normal uterine cavity and undergone hysteroscopy examination & endometrial scratching compared with the patients only undergone hysteroscopy examination.

Key words： Hysteroscopy；Endometrial scratching；Repeated implantation failure (RIF)

(J Reprod Med 2016，25(5)：406-410)

体外受精-胚胎移植(IVF-ET)是一项花费较高、耗时较长的治疗，但也是目前不孕不育症最为有效的治疗方法。虽然IVF-ET妊娠率逐年升高，累积成功率达40%左右[1]。但仍有不少患者经过多次尝试IVF-ET治疗后未能成功妊娠，这不仅给他们带来了巨大的经济压力，还增加了精神压力。胚胎成功着床主要取决于两个方面因素：母体的内环境和胚胎的质量，任何影响母胎对话的不利因素都会导致着床失败，其中母体环境最重要的是子宫内膜容受性。子宫内膜具有正常的功能和容受性对于胚胎着床至关重要。资料显示反复种植失败(RIF)患者宫腔镜检查宫腔异常率为25%～50%[2]。宫腔镜检查属于微创操作，简单易行、预后良好，且其并发症较少、几乎无远期并发症，其不仅可以发现宫腔病变，还可以治疗宫腔异常，已被推荐为RIF患者的常规检查[3]。近年来已有不少研究报道宫腔搔刮即机械刺激子宫内膜，可改善RIF患者的妊娠率[4]。本研究回顾性分析本中心105例RIF患者再次冻融胚胎移植(FET)前行宫腔镜检查联合宫腔搔刮术的临床疗效。

资料与方法

一、临床资料

回顾性分析2014年1月至2015年6月于我中心行宫腔镜检查的RIF患者105例，年龄22～39岁，曾于本中心行IVF-ET治疗2个周期(包括新鲜周期及冷冻周期)及以上，且每次移植胚胎中至少有1枚优质胚胎(均为囊胚，依据Gardner囊胚评分分级法[5])，但胚胎均着床失败(包括生化妊娠)；既往无宫腔结核或宫腔粘连病史；既往B超检查未发现明显宫腔异常；既往移植时内膜厚度≥7 mm。根据宫腔检查时有无宫腔异常及有无行宫腔搔刮术分为3组：A组，43例，宫腔正常，行诊刮术；B组，28例，宫腔正常，未行诊刮术；C组，34例，宫腔异常，行诊刮术。

二、宫腔镜检查方法

采用日本奥林巴斯纤维宫腔镜(型号HYF-XP)及摄像系统。于月经干净后3～7 d进行宫腔镜检查；5%葡萄糖液作为膨宫介质，膨宫压力为22 KPa；术前阿托品1.0 mg肌肉注射，并排空膀胱。宫腔镜检查内容依次包括：宫腔形态、内膜颜色及厚度、双侧输卵管开口及宫颈管。对于有子宫内膜息肉、较小粘膜下肌瘤、轻度宫腔粘连者同时行宫腔镜下治疗(如息肉或肌瘤摘除术、连分解术)；较大粘膜下肌瘤、中重度宫腔粘连者则收住院治疗；对于部分宫腔正常患者轻轻搔刮宫腔两周。所有宫腔刮出组织均送病理检查，术后常规口服抗生素预防感染。

三、胚胎移植方案

既往月经周期正常的患者，于月经周期第10天来我中心行经阴道B超监测排卵及了解内膜情况，于排卵当日开始每天给予地屈孕酮(达芙通，雅培，荷兰)20～40 mg黄体支持，排卵后第5天行囊胚解冻移植术。既往月经不规律者，于月经第2天开始每天口服戊酸雌二醇(补佳乐，拜耳制药，德国)4～6 mg，月经第10天监测内膜，当内膜厚度达8～10 mm以上时，每天给予黄体酮(浙江仙琚制药)40 mg和地屈孕酮(达芙通，雅培，荷兰)20 mg行黄体支持，并于黄体酮用药后第5天行囊胚解冻移植术。所有患者均于胚胎移植术后2周抽血检测血清β-HCG水平，当血清β-HCG>5 U/L时视为生化妊娠；移植术后30 d行B超检查，宫腔内见孕囊者定义为临床妊娠。

四、诊断标准及观察指标

子宫内膜息肉、子宫内膜增生、粘膜下肌瘤、宫腔粘连、子宫纵隔等宫腔镜诊断标准参考《妇科内镜学》内容[6]，术后经病理证实。

观察FET后的生化妊娠率、临床妊娠率、胚胎着床率、继续妊娠率及流产率。生化妊娠率=生化妊娠例数/总移植例数；临床妊娠率=临床妊娠例数/总移植例数；胚胎着床率=总孕囊数/移植总胚胎数；继续妊娠率=截至随访日妊娠孕周大于12周的例数/临床妊娠例数；流产率=流产例数/临床妊娠例数。

五、统计学分析

结果

行宫腔镜检查的105例RIF患者中，宫腔正常者71例，宫腔异常者34例(C组)，宫腔异常的检出率为32.38%(34/105)；宫腔正常患者中有43例(A组)在宫腔镜检查同时行宫腔搔刮术，其余28例(B组)未行宫腔搔刮术。C组宫腔异常的患者中，子宫内膜息肉23例(67.64%)、子宫内膜增生6例(17.65%)、子宫内膜炎3例(8.82%)、子宫内膜损伤1例(2.94%)及不全子宫纵隔1例(2.94%)。105例RIF患者的不育原因以盆腔因素为主，主要包括输卵管因素、子宫内膜异位症，其次为男性因素。

一、3组患者的一般资料比较

3组患者的年龄、原发性不育比例、不育年限、基础性激素水平、行FET前的子宫内膜准备方案[自然周期或人工周期(HRT)所占比例]、移植胚胎数、第5天(D5)胚胎比例及优质胚胎比例比较，均无显著性差异(P>0.05)(表1)。

二、3组患者的临床结局比较

105例RIF患者共94个移植周期，有56例患者获得生化妊娠，47例患者获得临床妊娠，6例流产。3组患者的生化妊娠率、临床妊娠率、胚胎种植率、继续妊娠率及流产率比较，均无显著性差异(P>0.05)(表2)。

表1　3组患者的一般资料比较 [(x-±s)，n(%)]

表2　3组患者的临床结局比较 [n(%)]

讨论

RIF是指患者经过多次IVF-ET后均未着床或生化妊娠，目前RIF诊断标准中的移植次数尚未统一，之前一般指经过2～6次IVF周期，累计移植胚胎数不少于10枚；但随着IVF-ET妊娠率的提高，单次移植胚胎数目的减少，目前不少学者提出RIF指至少经过3次以上胚胎移植，且每次至少有1枚优质胚胎，仍未获得着床或生化妊娠者。也有学者认为每个生殖中心患者的年龄层次及所采用的治疗方案不同，RIF的诊断标准应根据自己中心的治疗情况决定[7]。

胚胎质量和子宫内膜容受性共同决定着胚胎能否成功着床。有研究认为，宫腔镜可直观了解宫腔内情况，是评价子宫内膜最准确可靠的方法，且其属于微创操作，预后好、并发症少，无远期并发症，对宫腔病变的检出敏感度为98%，特异度为83%，阳性预测值为96%，阴性预测值为91%，可作为诊断宫腔病变的金标准[8-9]，但其对于不孕症治疗的评估仍然存在争议。根据英国皇家学院妇产科的推荐，宫腔镜检查在继发性不孕症治疗中的推荐分级为B级[10]，即不应常规用于原发性不孕症的诊治范畴，除非存在临床指征。欧洲人类生殖与胚胎学会也发出了关于宫腔镜在不孕症诊治中的应用指南[11]。Lorusso等[12]指出宫腔镜在不孕症患者中宫腔病变检出率为40.6%，应作为一项常规的不孕症检查方法，可在发现宫腔病变的同时进行治疗，修复病理性子宫内膜，但在IVF-ET前行宫腔镜检查并不能显著提高临床妊娠率。然而一项资料荟萃分析显示，宫腔镜检查可显著提高再次IVF-ET的临床妊娠率，因为宫腔镜检查可以发现25%～50% B超发现不了的宫腔异常，并且可以纠正宫腔病理状态，从而改善临床妊娠率；与未行宫腔镜检查的RIF患者相比，宫腔镜检查可以显著提高RIF患者的妊娠率，而且有证据表明，即使宫腔镜检查宫腔正常者，其随后的妊娠率也显著高于未行宫腔镜者，因此宫腔镜应被推荐为再次IVF前的常规检查[8]。Hosseini等[13]也证实了同样的结论：宫腔镜检查可以提高RIF患者再次鲜胚移植和FET周期的妊娠率。本研究结果显示，宫腔镜检查异常宫腔的检出率为32.38%，与文献[8]报道一致，即能查出既往B超未能发现的宫腔病变。通过宫腔镜下治疗，恢复正常宫腔生理结构，这部分(C组)患者在随后的FET周期中获得了较好的临床妊娠率(50%)，与正常宫腔RIF患者(A组与B组)比较无显著性差异，且C组的种植率(31.5%)略高于A、B两组，但亦无显著性差异，说明宫腔镜检查可以发现并治疗宫腔异常因素，提高RIF患者的妊娠率，与文献[14-15]报道一致。

宫腔搔刮能否提高种植率仍然存在争议。通过对小鼠的实验发现，宫腔内其它机械性损伤如宫腔灌注油剂、局部搔刮均能使子宫内膜蜕膜化，改善子宫内膜容受状态从而提高IVF成功率[16-17]。目前也有不少研究报道对于RIF患者，宫腔搔刮能够提高其种植率，改善临床妊娠率[18-19]。其机理可能是子宫内膜轻刮术可以去除内膜表面微小病变，促进新的子宫内膜生长，促进内膜蜕膜化及子宫内膜螺旋动脉增生，增加内膜血供；此外，在内膜愈合的过程中，还可释放一些细胞因子和生长因子，如白血病抑制因子、白细胞介素-11、与类肝素结合表皮生长因子等，这些因子可以促进胚胎着床[20-23]。子宫内膜轻刮术可以调节子宫内膜在接受胚胎种植前相关基因表达[24]。但宫腔搔刮术仍有许多问题存在争议，例如：患者的选择、搔刮时间的选择及搔刮次数如何界定等。有研究认为，子宫内膜轻刮术选择在移植周期的上一周期黄体期比较合适，可能有助于胚胎的着床[25]。不少研究在行宫腔镜检查的同时无论宫腔有无病变均做子宫内膜搔刮或局部活检[14]，但内膜搔刮对于正常宫腔的患者是否必要仍值得研究。Huang等[26]报道宫腔镜下未发现病变者，于月经周期的第4～7天，宫腔镜下选取子宫后壁中线距宫底10～15 mm处子宫内膜活检者临床妊娠率较仅行宫腔镜检查而未活检者明显提高。尽管如此，也有研究持不同结论，Dain等[27]通过对供卵RIF患者行再次移植前一周期月经第20～22天或者在用雌二醇前1～2周行子宫内膜轻刮术，与未行轻刮术的供卵RIF患者相比，临床妊娠率与活胎分娩率并没有显著性差异。本研究结果显示，宫腔镜检查提示宫腔正常者，同时行宫腔搔刮术(A组)，与未行宫腔搔刮(B组)相比，其胚胎种植率、生化妊娠率及临床妊娠率均无显著性差异(P>0.05)。因此对于宫腔镜检查宫腔正常者是否需要同时行搔刮术值得深思，从本研究结果看，宫腔正常者可以选择不做搔刮术，这样既可以减少患者手术费用，也可减轻患者痛苦，缩短手术时间，减少感染几率。

宫腔镜诊治能够提高RIF患者的临床妊娠率。对于宫腔正常的患者，宫腔镜检查同时行诊刮术与单纯宫腔镜检查相比并未显著提高其种植率和妊娠率；但对于宫腔异常者，宫腔镜检查的同时行搔刮术，可以有效去除内膜的微小病变等，有利于改善临床结局。

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[编辑：谷炤]

Clinical effect of hysteroscopy combined with endometrial scratching for treatment of patients with repeated implantation failure

XU Qian-hua1*，CHEN Ao-bo2，XU Yu-ping1，XING Qiong1，HE Xiao-jin1，CAO Yun-xia1

1.Reproductive Medicine Center of The First Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei230022

2.Clinical Medicine College of Anhui Medical University，Hefei230022

【Abstract】

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.05.004

【收稿日期】2015-11-09；【修回日期】2016-01-10

【基金项目】国家大学生创新创业项目(9021352101)

【作者简介】徐千花，女，安徽人，博士生，妇产科生殖内分泌专业.(*通讯作者)