肠源性腹膜透析相关性腹膜炎临床特点及危险因素分析

官继超，龚淑文，汪艳艳，王时敏

·论著·

肠源性腹膜透析相关性腹膜炎临床特点及危险因素分析

官继超，龚淑文，汪艳艳，王时敏

312000 浙江省绍兴市人民医院 浙江大学绍兴医院肾内科

【摘要】目的探讨肠源性腹膜透析相关性腹膜炎致病菌种类及耐药情况，分析危险因素，指导临床合理使用抗菌药物。方法选取2010年1月—2014年9月在绍兴市人民医院行规律腹膜透析的患者143例为研究对象。以是否发生肠源性腹膜透析相关性腹膜炎分为腹膜炎组(24例)和对照组(119例)。收集患者一般资料，记录肠源性细菌的鉴定及耐药性分析结果，采用Logistic回归分析肠源性腹膜透析相关性腹膜炎危险因素。结果两组患者年龄、血红蛋白(Hb)水平、血清清蛋白(Alb)水平、超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平、合并糖尿病率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。24例腹膜炎组患者共发生肠源性细菌感染27例次，其中最多见的为大肠埃希菌(13例次，占48.2%)，其次为粪肠球菌(5例次，占18.5%)。肠源性细菌对氨苄西林、左氧氟沙星、头孢他啶、头孢唑林、青霉素、红霉素耐药率>50.0%，而对丁胺卡那、头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、替考拉宁耐药率≤20.0%，未发现对亚胺培南、万古霉素耐药的菌株。Logistic回归分析结果显示，年龄大、Alb水平降低、hs-CRP水平升高、合并糖尿病为肠源性腹膜透析相关性腹膜炎的危险因素(P<0.05)。结论肠源性细菌以大肠埃希菌和粪肠球菌为主，且其耐药率高；对于存在肠源性腹膜透析相关性腹膜炎危险因素(高龄、Alb水平降低、hs-CRP水平升高、合并糖尿病)的患者，推荐使用万古霉素联合丁胺卡那作为经验性初始治疗方案。

【关键词】腹膜炎；腹膜透析；肠道细菌；耐药性；危险因素

官继超，龚淑文，汪艳艳，等.肠源性腹膜透析相关性腹膜炎临床特点及危险因素分析[J].中国全科医学，2016，19(15)：1781-1785.[www.chinagp.net]

Guan JC,Gong SW,Wang YY,et al.Clinical characteristics and risk factors of enterogenous peritoneal dialysis-related peritonitis[J].Chinese General Practice，2016，19(15)：1781-1785.

腹膜透析是终末期肾病(ESRD)替代治疗的主要方法之一，因其具有操作简便、血流动力学稳定、适宜家庭透析等独特优势，目前在我国得到了广泛推广和应用。腹膜透析相关性腹膜炎是腹膜透析患者常见的并发症，是导致其退出腹膜透析及死亡的主要原因[1]。致病菌侵入腹膜的途径可分为外源性和内源性两个途径。近年来随着腹膜透析技术的改进及各地腹膜透析中心的规范化培训，由于操作因素引起的外源性感染发生率呈下降趋势，而内源性感染主要来自肠道，肠源性细菌感染发生率呈相对上升趋势[2]。既往多数研究主要根据革兰染色对病原菌进行分类[3]，然而，虽然肠源性细菌大多数为革兰阴性菌，但也包含了部分革兰阳性菌(如粪肠球菌等)，因此单纯观察革兰阴性菌并不能完全反映肠源性细菌的特点。为此，本研究拟对绍兴市人民医院发生肠源性腹膜透析相关性腹膜炎的人群特点、细菌谱、耐药率及可能危险因素进行分析，以指导临床抗生素的合理使用，为肠源性腹膜透析相关性腹膜炎的防治提供依据。

1对象与方法

1.1纳入与排除标准纳入标准：(1)年龄≥18周岁；(2)接受规律随访；(3)采用Baxter 1.5%或2.5%葡萄糖腹膜透析液透析，透析方式为持续非卧床腹膜透析(CAPD)或日间非卧床腹膜透析(DAPD)。排除标准：(1)从血液透析转变为腹膜透析者；(2)因移植肾失功而行腹膜透析者；(3)合并恶性肿瘤者。

1.2研究对象及分组选取2010年1月—2014年9月在绍兴市人民医院行规律腹膜透析的患者143例为研究对象。以是否发生肠源性腹膜透析相关性腹膜炎分为腹膜炎组(24例)和对照组(119例)。

1.3研究方法

1.3.1一般资料收集记录患者的性别、年龄、体质指数(BMI)、累计透析时间，腹膜透析1个月内临床资料〔包括血钙(Ca)、血磷(P)、全段甲状旁腺激素(iPTH)、血红蛋白(Hb)、血清清蛋白(Alb)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、每周总尿素清除指数(Kt/V)、残余肾功能(RRF)、是否合并糖尿病等〕。

1.3.2腹膜炎诊断标准按照国际腹膜透析协会(ISPD)诊断标准：(1)腹痛，腹腔积液浑浊，伴或不伴发热；(2)透出液中白细胞计数>100×106/L，中性粒细胞分数>0.5；(3)透出液革兰染色阳性或培养阳性。符合以上3项中的2项即可诊断为腹膜炎[4]。怀疑患者发生腹膜炎时，即留取透出液标本送检(透出液留腹时间>4 h)，行细胞计数及分类。微生物培养方法：各取10 ml透出液分别注入需氧、厌氧血培养瓶，接种血培养基，药敏试验采用纸片扩散法，判断标准参照美国临床和实验室标准协会(CLSI)2014标准[5]。由肠源性细菌引起的腹膜透析相关性腹膜炎定义为肠源性本研究创新点：

随着腹膜透析技术的改进及各地腹膜透析中心的规范化培训，由于操作因素引起的外源性腹膜透析相关性腹膜炎发生率呈下降趋势，而来自内源性的肠源性腹膜透析相关性腹膜炎发生率呈相对上升趋势。既往多数研究主要根据革兰染色对病原菌进行分类研究，然而其结果并不能反映同时包含革兰阳性菌和革兰阴性菌的肠源性细菌的特点。本研究通过对肠源性细菌的细菌谱、耐药率及可能危险因素进行分析，针对该类型细菌的高耐药率，结合国际腹膜透析协会(ISPD)指南的建议，提出了使用万古霉素联合丁胺卡那作为肠源性细菌的经验性初始治疗方案，为肠源性腹膜透析相关性腹膜炎的防治提供临床指导，为抗生素的合理使用提供了理论依据，对提高肠源性细菌引起的腹膜透析相关性腹膜炎初始治疗有效率有积极的临床意义。

腹膜透析相关性腹膜炎。

1.3.3肠源性细菌的鉴定及耐药性分析本研究组对肠源性细菌的定义为包含肠杆菌及肠球菌。肠杆菌符合英国微生物学协会2009年发布的标准[6]，肠球菌根据美国微生物协会2003年颁布的微生物学手册进行分类[7]。对于混合细菌感染，如其中至少1种细菌属于上述肠源性细菌则将此次腹膜炎归为肠源性腹膜透析相关性腹膜炎。记录每一株肠源性细菌药敏试验结果(耐药性)。

1.4随访采用门诊、住院、电话等随访方式，以患者开始行腹膜透析为随访起始，以患者死亡或退出腹膜透析及2014-12-31为随访终点，至少每3个月随访1次，要求所有患者一旦出现腹痛、透出液浑浊等怀疑腹膜炎的症状时及时来院就诊。

2结果

2.1两组患者一般资料比较两组患者性别、BMI、透析时间、Ca水平、P水平、iPTH水平、Kt/V、RRF水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组患者年龄、Hb水平、Alb水平、hs-CRP水平、合并糖尿病率比较，差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。

表1　两组患者一般资料比较

注：a为χ2值，b为Z值，其余为t值；BMI=体质指数，Ca=血钙，P=血磷，iPTH=全段甲状旁腺激素，Hb=血红蛋白，Alb=血清清蛋白，hs-CRP=超敏C反应蛋白，Kt/V=每周总尿素清除指数，RRF=残余肾功能

2.2肠源性细菌分布及耐药性分析24例腹膜炎组患者共发生肠源性细菌感染27例次，其中最多见的为大肠埃希菌(13例次，占48.2%)，其次为粪肠球菌(5例次，占18.5%)(见表2)。13例次大肠埃希菌中，产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)的大肠埃希菌8例次(占61.5%)。肠源性细菌对氨苄西林、左氧氟沙星、头孢他啶、头孢唑林、青霉素、红霉素耐药率>50.0%，而对丁胺卡那、头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、替考拉宁耐药率≤20.0%，未发现对亚胺培南、万古霉素耐药的菌株(见表3)。

2.3肠源性腹膜透析相关性腹膜炎危险因素的Logistic回归分析以两组比较有差异的指标(年龄、Hb、Alb、hs-CRP、合并糖尿病)为自变量〔合并糖尿病为二分类变量(赋值：是=1，否=0)，其余为连续变量〕，以肠源性腹膜透析相关性腹膜炎为因变量(赋值：是=1，否=0)，进行Logistic回归分析，结果显示，年龄大、Alb水平降低、hs-CRP水平升高、合并糖尿病为肠源性腹膜透析相关性腹膜炎的危险因素(P<0.05，见表4)。

3讨论

腹膜透析相关性腹膜炎的发病机制除了外源性细菌侵入外，肠道细菌移行进入腹腔是其另一个重要发病机制。肠源性细菌以革兰阴性菌为主，如大肠埃希菌等，但也包含肠球菌等革兰阳性菌。北京大学第一医院对258例腹膜透析相关性腹膜炎患者进行了回顾性研究，肠源性细菌感染占培养阳性例数的30%左右，并且指出肠源性细菌与非肠源性细菌的耐药谱存在差异，肠源性细菌对多数抗生素的耐药情况更加严重，肠源性细菌感染死亡风险高于非肠源性细菌感染，总体退出率也更高[2]。因此，了解肠源性腹膜透析相关性腹膜炎患者的人群特点，分析可能的危险因素，总结肠源性细菌分布及耐药性，对该病的诊治及提高患者的技术生存率具有重要的临床意义。

表2　肠源性细菌分布及构成比

表3　肠源性细菌对抗菌药物的耐药率

表4肠源性腹膜透析相关性腹膜炎危险因素的Logistic回归分析

Table 4Logistic regression analysis of the risk factors for enterogenous peritoneal dialysis-related peritonitis

影响因素回归系数标准误Waldχ2值P值OR值95%CI年龄0.0380.0194.2640.0391.039(1.002,1.078)Hb-0.0130.0200.4310.5110.987(0.950,1.026)Alb-0.1230.0496.2300.0130.884(0.802,0.974)hs-CRP0.2980.1513.8900.0491.347(1.002,1.810)合并糖尿病1.2090.5944.1440.0423.349(1.046,10.722)

本研究结果显示，肠源性细菌以大肠埃希菌和粪肠球菌最为常见，占肠源性细菌的66.0%以上。2010年ISPD指出，对腹膜透析相关性腹膜炎初始治疗需同时覆盖革兰阳性菌和革兰阴性菌，并推荐第一代头孢菌素或万古霉素，加第三代头孢菌素或氨基糖苷类药物作为初始治疗药物[4]。本院常规选择头孢唑林+头孢他啶作为腹膜透析相关性腹膜炎的初始治疗方案，然而本研究结果显示，肠源性细菌对头孢唑林的耐药率达88.2%，对头孢他啶耐药率为60.0%，提示肠源性细菌对常用抗生素的耐药率普遍较高，该传统初始治疗方案并不适用于肠源性腹膜透析相关性腹膜炎患者。本研究结果显示，大肠埃希菌中产ESBLs的菌株明显偏多(占61.5%)。ESBLs是由革兰阴性菌β-内酰胺酶的1～4个氨基酸发生突变后形成的，由质粒传递，可水解所有第三代头孢菌素，是对头孢菌素耐药的主要机制之一，但同时又能被β-内酰胺酶抑制剂所抑制。本研究结果显示，肠源性细菌对头孢哌酮舒巴坦的耐药率为20.0%，对哌拉西林他唑巴坦的耐药率为15.0%，对头孢他啶的耐药率为60.0%，推测与含β-内酰胺酶抑制剂有关。同时，本研究结果显示，肠源性细菌对丁胺卡那的耐药率很低(20.0%)，陈云波等[8]研究了大肠埃希菌对常用的7种氨基糖苷类药物的耐药性，提示对丁胺卡那的耐药率最低(14.8%)，指出这可能与丁胺卡那是经过结构改造、能抵抗氨基糖苷修饰酶的半合成氨基糖苷类抗菌药物有关。另一方面，本研究认为，临床上一旦明确患者存在肾功能不全就会避免使用氨基糖苷类药物，一定程度上也减少了肠源性细菌对该类药物耐药性的产生。另有研究显示，氨基糖苷类抗菌药物的使用并不影响腹膜透析相关性腹膜炎患者的RRF[9]。ISPD也指出，短期间歇腹腔内给予氨基糖苷类药物对腹膜透析相关性腹膜炎安全有效[4]。肠球菌作为人类肠道的常居菌，对人类致病者主要为粪肠球菌和屎肠球菌，由于其固有耐药和获得性耐药，使许多常用抗菌药物在治疗肠球菌感染时失败，因此肠球菌引起的腹膜透析相关性腹膜炎常较为严重，而肠球菌对头孢菌素类存在天然耐药[10]，故经验性初始治疗方案中的头孢唑林并不适用于肠球菌感染。Yip等[11]对29例肠球菌性腹膜炎的特点及预后进行研究，提示肠球菌对氨苄西林的总体耐药率达41.4%，推荐使用万古霉素治疗耐药菌株。本研究药敏试验结果显示，未发现对万古霉素耐药的肠球菌。因此，根据ISPD指南的建议[4]及本研究结果，推荐怀疑为肠源性腹膜透析相关性腹膜炎患者的初始治疗方案为万古霉素联合丁胺卡那，给药方式为间歇腹腔内给药。

本研究结果显示，两组患者年龄、Hb水平、Alb水平、hs-CRP水平、合并糖尿病率有差异，进一步分析发现，年龄大、Alb水平降低、hs-CRP水平升高、合并糖尿病为肠源性腹膜透析相关性腹膜炎的危险因素。日本学者研究显示，年龄大是腹膜透析相关性腹膜炎的独立危险因素，除与老年患者腹膜透析操作能力偏低有关外，还与老年患者免疫功能下降、肠道和腹膜局部防御功能减退有关[12]。既往研究证实，低蛋白血症与腹膜炎的发生密切相关[13-14]，另有研究发现，多发腹膜炎患者Alb水平低于单发腹膜炎患者，提示低蛋白血症可能是多发腹膜炎的危险因素[15]。Alb是临床上最常用于反映营养状态的重要指标。肠源性细菌引起的腹膜透析相关性腹膜炎与患者的营养状况密切相关，营养不良时常伴有免疫功能低下，肠道内的正常寄生细菌可通过淋巴系统或直接通过屏障作用减弱的肠壁进入腹腔。另外，存在低蛋白血症的腹膜透析患者可因为血浆渗透压下降加重腹膜透析超滤不良，引起容量失衡，导致患者肠壁水肿，临床上出现消化道症状，提高抗菌药物及制酸剂的使用率，这些因素均可导致原处于平衡状态的肠道微生态失调，肠道细菌易产生易位，导致肠源性腹膜透析相关性腹膜炎的发生[16]。糖尿病腹膜透析患者常存在较多的并发症，普遍存在糖尿病视网膜病变，协调能力差，外源性腹膜透析相关性腹膜炎发生率相对非糖尿病患者要高[17]。Park等[18]研究显示，糖尿病患者相对于非糖尿病腹膜透析患者更易出现营养不良，而且糖尿病患者常伴有胃肠功能紊乱，表现为便秘和腹泻交替，腹腔免疫功能较差，如巨噬细胞的移动及活化功能下降[19]，肠道内细菌更易移行进入到腹腔，从而导致肠源性腹膜透析相关性腹膜炎。CRP是反映微炎症状态的重要指标，微炎症状态可引起内皮功能紊乱、血管钙化、胰岛素抵抗、氧化应激和蛋白质能量消耗，可引起和加重营养不良，微炎症状态和营养不良可共同增加腹膜透析相关性腹膜炎的发生风险，本研究结果与任海滨等[20]的报道一致。

需要指出的是，本研究尚存在一定局限性，如研究数据均来自单中心，样本量偏小，相应的偏倚不能排除，推荐的初始治疗方案由肠源性腹膜透析相关性腹膜炎的药敏试验结果推断出，尚未与传统初始治疗方案做直接的随机对照研究，故拟在后续的研究中加以证实。

综上所述，肠源性细菌以大肠埃希菌和粪肠球菌为主，且其耐药率高；对于存在肠源性腹膜透析相关性腹膜炎危险因素(高龄、Alb水平降低、hs-CRP水平升高、合并糖尿病)的患者，推荐使用万古霉素联合丁胺卡那作为经验性初始治疗方案。通过饮食指导及健康宣教，改善腹膜透析患者的营养状况，减轻微炎症状态，控制血糖、减少腹泻与便秘对于预防肠源性腹膜透析相关性腹膜炎的发生具有积极意义。

作者贡献：官继超进行课题设计及实施、资料统计分析、撰写论文、成文并对文章负责；龚淑文进行标本留取送检、患者随访及资料收集；汪艳艳进行患者随访及资料收集；王时敏进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：崔丽红)

Clinical Characteristics and Risk Factors of Enterogenous Peritoneal Dialysis-related Peritonitis

GUANJi-chao,GONGShu-wen,WANGYan-yan,etal.

DepartmentofNephrology,ShaoxingPeople′sHospital,ShaoxingHospitalofZhejiangUniversity,Shaoxing312000,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the species and drug resistance of pathogenic bacteria causing enterogenous peritoneal dialysis-related peritonitis and analyze the risk factors in order to provide guidance for the rational clinical use of antibacterial agents.MethodsFrom January 2010 to September 2014,we enrolled 143 patients who underwent regular peritoneal dialysis in Shaoxing People′s Hospital.According to whether enterogenous peritoneal dialysis-related peritonitis occurred,the patients were divided into two groups:peritonitis group(n=24) and control group(n=119).The general data of patients were collected;the results of the identification of enterogenous bacteria and drug resistance analysis were recorded.Logistic regression analysis was conducted to explore the risk factors for enterogenous peritoneal dialysis-related peritonitis.ResultsThe two groups were significantly different in age,the levels of Hb,Alb and hs-CRP and the rate of diabetics(P<0.05).There were 27 episodes of enterogenous bacterial infection in the 24 patients of peritonitis group;the most common bacterial species was escherichia coli(13 episodes,48.2%),and the second most common bacterial species was enterococcus faecalis(5 episodes,18.5%).The drug resistance rates to ampicillin,levofloxacin,cefazolin,ceftazidime,penicillin and erythrocin were >50.0%,and the resistance rates to amikacin,cefoperazone-sulbactam,piperacillin-tazobactam and teicoplanin were ≤20.0%.None of the strains were resistant to imipenem or vancomycin.Logistic regression analysis showed that higher age,lower Alb level,higher hs-CRP level and the combination with diabetics were risk factors for enterogenous peritoneal dialysis-related peritonitis(P<0.05).ConclusionEnterogenous bacteria are mainly escherichia coli and enterococcus faecalis,and their durg resistance rates are high.For patients with risk factors for enterogenous peritoneal dialysis-related peritonitis(higher age,lower Alb level,higher hs-CRP level and combination with diabetics),we suggest that vancomycin plus amikacin should be the initial treatment plan.

【Key words】Peritonitis;Peritoneal dialysis;Enteric bacteria;Drug resistance；Risk factors

通信作者：官继超，312000 浙江省绍兴市人民医院 浙江大学绍兴医院肾内科；E-mail：sx_sgjc@126.com

【中图分类号】R 656.41

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.15.009

(收稿日期：2015-01-18；修稿日期：2016-03-03)