生物医疗迈入微纳“芯”时代

苏晓娟++贾岩++刘清

生物医疗因微纳制造迎来“芯”时代，它正创造着下一个医疗技术奇迹。譬如“主动式芯片”“被动式芯片”……原本需要实验室多个试管来做的反应实验，一张芯片就搞定了！

何为生物芯片？

生物芯片就是应用于生命科学和医学领域中，作用类似于计算机芯片的器件。它将生物医学检测相关的材料（如DNA、蛋白、细胞、组织等极微小材料）有序放入芯片上，或在芯片上制作各种微流体管道和反应池，形成像指甲盖、邮票大小的器件，用其检测人的体液（如血液、尿液、唾液）及环境中的一些微小物质。

 生物芯片技术的工作原理

生物芯片的制备主要依赖于微细加工、自动化及化学合成技术。根据不同的使用要求，可采用微加工技术在芯片的基底材料上加工出各种微细结构，再施加必要的生物化学物质并进行表面处理。该技术将生命科学实验中许多不连续的过程如样品制备、化学反应和检测等步骤，移植到了芯片中，并使其连续化和微型化。

21世纪初，随着研究的深入以及微纳制造等技术的逐步完善，生物芯片的运用已渗透到人类生活、社会经济发展等多个领域。美国、英国、德国、加拿大、俄罗斯、意大利、日本等发达国家，因生物芯片的重要性及巨大的商业价值，都对其重点投入，已取得了显著成绩，一批相关产业被带动起来，并建立了完整的产业链。目前，全球已有几十家公司专门从事生物芯片研发，且已有许多成熟产品问世。

来势迅猛的中国生物芯片

中国的生物芯片研究始于20世纪90年代末，虽还不到20年时间，但在国家政策的大力支持和产业界的高度重视下，我国的生物芯片技术发展迅速。

  生物芯片技术的应用领域

2000年9月，生物芯片北京国家工程研究中心（博奥生物集团有限公司）正式成立，这代表着中国的生物芯片产业的正式起步。如今，经过十余年的发展，我国已建立北京、上海两个国家级生物芯片工程研究中心和国内数十家生物芯片企业共同成长的发展格局。

生物芯片最大的特点，就是可以高通量、快速、准确地分析数以千万计的基因组信息，它常用于疾病的预测、诊断和治疗、分子育种、食品安全、司法鉴定、环境检测等领域。目前，我国仅在临床医疗领域就有多款生物芯片产品成功入市，反响良好，笔者在这里就给大家介绍一些案例。

遗传性耳聋基因检测芯片

关于耳聋，可能很多人觉得事不关己。在传统观念里，好像只有听力残疾人才会生下聋儿。其实，社会上90%的聋儿是由正常人结合而生下的。更有甚者，很多人不会知道，有些小孩会因为被打了一针或一巴掌后，就再也听不见了，还是终生听不见那种。

中国现有听力障碍者2054万，其中0～6岁的儿童超过80万人。60%以上的听力障碍者是因为遗传因素导致，而正常人中也有约5%的耳聋基因携带率，这是造成后天聋儿和生育下一代聋儿的主要原因。

目前国内已经研制出遗传性耳聋基因检测芯片，它能够检测先天性耳聋、药物性耳聋、大前庭导水管综合征相关的耳聋基因位点。该芯片自2009年起推广应用，已在婚育指导、产前筛查、新生儿和高危人群遗传性耳聋基因筛查等领域取得了良好的社会效益，现已推广到全国包括台湾在内的30个省市。鉴于其良好的市场反响，越南等东南亚国家也开始陆续引进该项技术，美国专家也在寻求与中方的合作，并已开发出适合白种人的耳聋基因检测芯片。

 微流控碟式芯片及配套仪器

避免药物致聋的神器

2005年春晚表演《千手观音》节目的21位年轻的聋人舞蹈演员中，就有18位是小时候打针致聋的，也就是科学家们界定的药物致聋。

药物致聋基因突变位点通常由母亲遗传给下一代，且为100%遗传，携带该类基因突变位点，需慎用氨基糖甙类抗生素，否则很可能导致“一针致聋”。遗传性耳聋基因检测芯片的出现，即可提前为孩子检测出是否携带此种药物性致聋基因，从而避免错误用药。

《千手观音》的演员们，若能早遇上遗传性耳聋基因检测芯片技术，就有可能避免当年的悲剧了。

地中海贫血基因检测芯片

“地中海贫血”，简称“地贫”，是一种由于基因缺陷导致的溶血性贫血疾病，属于常染色体隐性遗传性疾病，多发于我国广东、广西、四川、云南、贵州、福建、海南等省和自治区。据统计，在广东省，地贫基因携带者的概率高达16.83%。

目前，造血干细胞移植是根治地中海贫血的唯一方法，但难以找到合适的配型，因此，做好婚检、孕检、产检，是预防重型地中海贫血患儿出生最有效的措施。

目前，地中海贫血筛查的方法主要有血常规筛查、红细胞脆性检测、血红蛋白电泳等传统方法，这些方法虽然操作简便，但属于初步筛查方法，不能有效检出地中海贫血基因携带者，有可能造成重症地中海贫血患儿的出生。而通过地中海贫血基因检测芯片，可以明确地中海贫血的基因突变类型，对地中海贫血患者在基因层面进行确诊，结果更加全面、可靠。

神奇的微流控芯片

2016年3月，内蒙古巴彦淖尔市临河区的一名2岁男童，因咳嗽久治不愈，病情不断加重，被转入了ICU病房，且已被下达了病危通知书。情况紧急，但院方苦于传统的检测手段一直未找出该男童感染的是何种致病菌？

当院方尝试用微流控碟式芯片做呼吸道病原菌核酸检测后，该名男童呼吸困难的罪魁祸首——嗜肺军团菌等细菌终于被精准地检测出来。这次的救治，生物芯片立了大功，为医生快速制定准确的治疗方案提供了重要依据。

 辛追夫人的复原塑像，她也曾感染过结核病

呼吸道病原菌核酸检测芯片

下呼吸道感染是我国临床上最常见的疾病之一，患者中绝大多数为细菌性下呼吸道感染。据2013年世界卫生组织发布的统计结果显示，因下呼吸道感染而死亡的情况（5.9%），在世界十大死因中位列第三位（前两位为冠心病和中风）。

临床常规的生化指标分析通常难以准确鉴定患者到底感染了哪一种病原菌种，大多数临床治疗仍处于经验抗菌素应用阶段，广谱抗生素滥用的现象十分严重。而依靠细菌培养法来鉴定病原菌，又得花费较长时间（一周左右），很多重症呼吸道感染者、尤其是老人和幼儿都等不起。

面对这一难题，目前，国内科学界已经研发出一款针对呼吸道病原菌核酸检测的微流控碟式芯片，可一次性检测肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌等8种临床常见的下呼吸道病原菌，且将从取得病人样本到给出检测报告的时间缩短至2小时以内。

这种生物芯片与常规检验手段相比，具有技术平台检测速度快、灵敏度高、结果准确、可多指标并行检测等优势，为感染性疾病快速诊断、精准治疗及应对重大突发公共卫生事件提供了一种有效的新工具。

结核病快速诊断芯片系统

结核病是一种有着悠久历史的疾病。古埃及金字塔的木乃伊和中国马王堆出土的辛追夫人身上，都被查到感染过结核病的痕迹。

结核病是由结核杆菌感染引起的慢性传染病。结核菌可能侵入人体全身各种器官，但主要侵犯肺脏，也被称为肺结核病。《红楼梦》里的林黛玉，小仲马笔下的茶花女，鲁迅笔下吃人血馒头治病的华小栓，都是结核病患者。

据2015年北京结核病控制研究所资料显示，中国有5.5亿人感染结核分枝杆菌，现有结核病人近 450万，每年新发病例200万，其中因结核病而死亡的有13万，是其他各种传染病死亡总和的2倍。由于感染结核分枝杆菌和非结核分枝杆菌的临床症状很相似，如果诊断方式不够精准，会非常容易造成错误用药，此外，近些年，耐药结核菌株的出现，也让结核病治疗变得更复杂。

针对这种情形，国内生物芯片公司也研发了一套结核病分子诊断整体解决方案，它可以精准、快速地诊断结核病和结核病的耐药情况，以方便且有针对性地为患者施药。

曾在第三军医大学西南医院就诊的赵女士，是一名中年结核病患者，她被诊断为结核分枝杆菌感染，但常规用药治疗及手术清创后的2个多月，一直不见好转。主治医生当时就怀疑其可能属于耐药结核病的情况，通过使用结核分枝杆菌耐药基因芯片对赵女士进行检测，很快就调整了用药，成功使她康复出院了。

基因检测芯片“预知未来”

两千多年前，中国最早的医学典籍《黄帝内经》就曾提出“上医治未病、中医治欲病、下医治已病”的医学观，即面对疾病，最有效的解决方案是“防患于未然”！也就是说，及早地发现你未来有患哪种疾病的风险，从而提前干预，能最大程度地降低风险。

面对这种类似“预知未来”的问题，生物芯片也大有用武之地。国内研发的爱身谱基因检测芯片，就是一种专门针对中国人群设计开发的疾病风险评估产品，能够帮助我们找到基因中影响健康的隐患，从而指导医生为病人提供个性化的健康管理方案及遗传咨询服务，提前规避致病的危险因素，预防疾病的发生。

现在，国内的这种生物芯片产品，已可以检测出13大类、140余种疾病（其中男士140项、女士146项），涵盖中国人群常见的慢性复杂性疾病，如肿瘤疾病、心脑血管疾病、呼吸系统疾病、消化系统疾病、血液系统疾病等。

目前，以DNA 芯片为代表的生物芯片技术，其理论研究与实际应用在国内外已迅速开花结果，生物医疗也将迈入微纳“芯”时代！