lncRNA在心血管疾病中作用的研究进展*

覃伟峰, 仉红刚

(北京协和医学院， 中国医学科学院微循环研究所， 卫生部微循环重点实验室， 北京 100005)

·综 述·

lncRNA在心血管疾病中作用的研究进展*

覃伟峰, 仉红刚△

(北京协和医学院， 中国医学科学院微循环研究所， 卫生部微循环重点实验室， 北京 100005)

长链非编码RNA(long noncoding RNA，lncRNA)是一类转录本长度超过200个核苷酸的RNA分子，是RNA聚合酶II转录的副产物，起初它被认为是基因组转录的“噪音”，不具有生物学功能。近些年来的研究表明，lncRNA参与了X染色体沉默，基因组印记以及染色质修饰，转录激活，转录干扰，核内运输等多种重要的调控过程，lncRNA的这些调控作用也开始引起人们广泛关注。而且越来越多的研究表明，lncRNA可通过调控多种细胞的增殖、凋亡、损伤、自噬和分化等过程，进而在心血管疾病的发生发展过程中发挥重要的生物学功能。本文主要就lncRNA在心血管疾病中作用的最新研究进展作一综述。

1 lncRNA的特性和分类

lncRNA的表达具有不同发育时期、组织和细胞特异性[1]。lncRNA表达的组织特异性在哺乳动物中是高度保守的。lncRNA的亚细胞定位对其与一些大分子的结合有很重要的意义，如lncRNA与mRNA、lncRNA与基因组DNA和lncRNA与蛋白质之间的结合[2]。尽管一些lncRNA在哺乳动物中高度保守，但是与编码RNA相比，lncRNA的序列保守性相对较低[3]。有研究[4-5]表明，在既定的直系同源lncRNA基因座中基因组序列和基因结构的保守性是相当罕见的，lncRNA在进化中更易发生快速的翻新，而且lncRNA二级结构和三级结构的保守性表明了其在进化过程中极低的保守性。值得注意的是，尽管结构保守性说明功能性，但是lncRNA缺乏序列保守性却不能说明功能的缺失，就现有的lncRNA谱系特异性的证据来说，由于lncRNA关键序列和功能之间灵活的关系，lncRNA 的关键序列在应对进化压力的时候适应性可能更强。事实上，lncRNA作为功能性转录本究竟哪个片段在发挥作用目前尚不清楚[6]。另外，lncRNA数量多、类型多，但是大多数在血浆中的lncRNA尚无法有效检测[7]。

对于lncRNA的分类，目前尚无统一的标准。2015年Georges St.Laurent等[8]指出目前lncRNA分类主要依据它们的大小、定位和功能。根据基因组定位及其来源，可以把lncRNA分为6类：正义(antisense)、反义(sense-overlapping)、基因内(intronic)、双向(bidirectional)、基因间(intergenic) lncRNA和环状RNA(circular RNA)[9],见图1。

Figure 1.Six classifications of lncRNAs based on the genomic location and biogenesis.

图1 根据基因组定位及其来源，lncRNA被分为6类

2 lncRNA在表观遗传中的作用

在人类和其它哺乳动物中，表观遗传学的修饰对协调机体的不同细胞类型的基因表达有着十分重要的作用。它包括DNA甲基化、基因组印记、X-染色体失活、剂量补偿效应、组蛋白修饰等方面的内容[10]。lncRNA在细胞的表观遗传学调控中起着非常关键的作用。LncRNA通过顺式作用元件和反式作用因子来控制基因的正确表达[11]，很多lncRNA可通过结合并募集组蛋白抑制蛋白中的PcG家族，将其转运到相应的基因位点并使该位点沉默[12]。

首先，DNA甲基化作为一种稳定的表观遗传修饰，在控制转录、基因组印记、雌性X染色体失活(X-chromosome inactivation, XCI)和转座子沉默中发挥重要作用[13]。近期大量的研究表明，一系列的lncRNA可与DNA甲基转移酶-1(DNA methyltransferase-1, DNMT1)结合调控DNA甲基化。比如来源于CEBPA基因的ecCEBP lncRNA结合DNMT1并抑制CEBPA基因位点的甲基化，这一过程是通过非多聚腺苷酸转录本使末端调控因子的功能增强，从而调控增强子位点上的DNA甲基化水平[10]。

基因组印记是在二倍体中父母亲染色体上的特定基因表达，即有些印记基因只在父源染色体上表达，而有些则只在母源染色体上表达，它是一个被高度调控的复杂过程，其结果是使等位基因上其中一个基因被沉默。lncRNA通过建立靶基因的基因组印记，在一些重要的生物学过程中发挥作用，如胚盘和胚胎的生长、多潜能的维持、细胞分化和神经相关的功能、突触的发育和可塑性等[14]。目前参与基因组印记的lncRNA印记基因群有Kcnq1/Kcnq1ot1、SNURF-SNRPN/UBE3A、DLK1-DIO3/MEG3、H19/IGF2、Igf2r/Airn以及XCI相关基因群[15]。比如大鼠17号染色体上，有分别来自母源染色体的Igf2r和父源染色体的Airn。Igf2r在外胚层E6.5的2个等位基因上均能表达，当原肠胚形成开始后，Igf2r/Airn在胚胎谱系中被印记，lncRNA Airn在父源等位基因上表达，而Igf2r则被限制在母源等位基因上表达[16]。

XCI是一个涉及剂量补偿效应的与哺乳动物发育相关的过程，即在XY性别决定机制的生物中，使性连锁基因在2种性别中有相等或近乎相等的有效剂量的遗传效应[17]。在雌性哺乳动物发育过程中，XCI特定转录本lncRNA Xist对其中一条X染色体的转录失活是必需的。在XCI起始期间，失活染色体X(Xi)被覆盖在Xist中，这就建立了一个抑制的环境[18]，相关转录蛋白就从染色体上移至这个区域，2种蛋白复合体PRC1和PRC2靠近失活染色体X并且在DNA被Xist包裹的区域调控组蛋白。这一系列的变化建立了一个抑制转录的稳定状态。最后，Xist沿着整条染色体延伸导致该染色体X基因的沉默[19]，见图2。

Figure 2.Models of the localization and spreading of Xist. A: three-dimensional spreading model of Xist localization. Xist might use close-proximity sites for its initial spreading (left and middle panels) before accumulating over the whole chromosome. At the final stages of spreading, Xist shows the highest enrichment at gene-rich regions (right panel). B: linear model of Xist spreading showing a classical representation of Xist decorating G-light bands on metaphase chromosomes[18].

图2 Xist的定位模型和延伸模型

尽管Xist介导的转录沉默机制比较清楚了，但仍然不明确具体是哪种调控蛋白参与了这一过程。McHugh等[20]近期发现Xist lncRNA可以直接通过HDAC3结合SHARP蛋白来沉默转录。这一重大发现使X染色体失活的理论得到了进一步的发展。

3 lncRNA在血细胞和心血管疾病中的作用

3.1 lncRNA与血管平滑肌细胞 根据动脉粥样硬化发病机理中的平滑肌突变学说：血管平滑肌的迁移和增殖是动脉粥样硬化的成因之一。有文献指出，非编码RNA如miRNA和lncRNA，能够调控血管平滑肌细胞的行为[21]。全基因组关联分析(genome-wide association study, GWAS)发现，lncRNA与心血管疾病的遗传易感性密切相关，尤其是冠状动脉疾病[22]。当前人群中被检测到与冠状动脉疾病相关的几个危险染色体有1p13、1q41、9p21和10q11，其中9p21是冠状动脉疾病中研究最广泛的也是最有说服力的遗传变异型。该染色体上有一个被命名为ANRIL(antisense noncoding RNA in the INK4 locus)长约126 000 bps的lncRNA[23]，它位于INK4基因座上，其附近有可以编码细胞增殖调控因子p14、p15和p16的细胞周期蛋白依赖性激酶2A(cyclin-dependent kinase 2A,CDKN2A)基因和细胞周期蛋白依赖性激酶2B(cyclin-dependent kinase 2B,CDKN2B)基因。ANRIL对这2个基因的表达起着非常重要的作用，研究指出诱导ANRIL的下调与CDKN2A/B表达和细胞增殖呈负相关[24]。

虽然ANRIL的功能还不十分清楚，但是有证据[25]显示，ANRIL通过连接和募集2个多梳抑制复合物PRC1和PRC2，导致INK4位点的基因沉默，p14、p15和p16的表达下调，能够促进血管平滑肌细胞增殖和动脉粥样斑块形成。ANRIL的表达还可以通过其它多种调控因子和调控方式发生变化，从而使血管平滑肌细胞的增殖受到影响，导致冠状动脉疾病，如基因网络中的顺式作用元件和反式作用因子[26]。

lncRNA 还可通过与血管紧张素Ⅱ作用，参与心血管疾病如冠心病和动脉粥样硬化的发生发展过程。Leung等[27]发现了一种与血管紧张素Ⅱ相关的lncRNA(lnc-Ang362)，用siRNA敲除lnc-Ang362可以抑制血管平滑肌细胞的增殖，该机制可能是通过对miRNA-221和miRNA-222的负调控使其生成减少，从而抑制血管平滑肌细胞的增殖。该研究表明lnc-Ang362可通过促进血管平滑肌细胞的增殖从而在冠状动脉疾病的发病过程发挥作用。

Zhang等[28]用黄芩黄素作用于在试管中培养的血管平滑肌细胞发现，lncRNA的相关靶基因lncRNA AK021954的表达会上调，同时血管平滑肌细胞的增殖受到抑制，这表明黄芩黄素可能通过调控lncRNA AK021954基因的表达抑制血管平滑肌细胞的增殖，从而在动脉粥样硬化中发挥抗增殖的作用。Wu等[29]发现lincRNA-p21作为抑癌基因p53的转录靶点，可以反馈性地增强p53的转录活性，进而调控血管平滑肌细胞增殖、凋亡和动脉粥样硬化进程，这提示lincRNA-21可能作为动脉粥样硬化和相关心血管疾病的治疗靶点。Bell等[30]发现了一种细胞质lncRNA SENCR (smooth muscle and endothelial cell enriched migration/differentiation-associated long noncoding RNA它对稳定平滑肌细胞收缩表型起重要作用，但其在疾病进程中如何发挥作用还有待进一步的探讨。

3.2 lncRNA与血管内皮细胞 内皮细胞在心血管疾病的发病过程中起着非常重要的作用，lncRNA可以通过介导内皮细胞的增殖、凋亡、损伤、自噬等过程，从而参与某些心血管疾病的发生发展过程。

He等[31]研究发现lincRNA-p21可通过“内源性海绵”作用直接与miR-130b结合并使其表达减少，而miR-130b可以逆转lincRNA-p21对血管内皮细胞生长的抑制作用。这揭示了lincRNA-p21在血管内皮细胞中的重要病理作用。生物信息学、荧光素酶检测和RNA免疫沉淀反应揭示lncRNA MIAT作为内源性RNA可以作用于miRNA发挥功能，并在血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)与miRNA150-5p的反馈回路中发挥调控作用，从而对内皮细胞的功能进行调节。Yan等[32]敲除lncRNA MIAT后发现，内皮细胞的增殖、迁移和血管生成明显受到抑制，从而使得糖尿病所致的肾脏微循环障碍得到改善。有一些学者[21,33]提出，下调lncRNA-MALAT1可能与糖尿病所致的微血管疾病、糖尿病视网膜病的抗血管生成效应有关，在体外敲除MALAT1可以抑制视网膜内皮细胞的增殖、迁移和血管生成，他们指出MALAT1与p38MAPK信号通路的相互作用与内皮细胞的功能密切相关，MALAT1的上调是糖尿病介导微血管功能障碍的重要病理机制。他们还认为，就现有的研究成果来看，MALAT1对内皮细胞的作用是促进内皮细胞的增殖、迁移，从而促进血管新生。然而，还有学者[34]指出，lncRNA-MALAT1可以调控内皮细胞中高血糖介导的炎症过程，进而影响糖尿病所致的微血管疾病的发生发展，该机制是通过激活血清淀粉样A3蛋白(serum amyloid A3 protein, SAA3)上调炎症介质IL-6和TNF-α而起作用。

Lu等[35]发现一种新型lncRNA LOC1001129973，它在血管内皮细胞中可以充当一种细胞凋亡抑制剂，通过内源性海绵作用靶向作用于miR-4707-5p和miR-4767，进而上调2种凋亡抑制基因API5和BCL2L12的表达而发挥抑制血管内皮细胞凋亡的作用。Wang等[36]的近期研究发现，lncRNA HIF1A-AS1被siRNA抑制后，减少了棕榈酸导致的人血管内皮细胞的损伤，这提示lncRNA HIF1A-AS1可能通过损伤内皮细胞在心血管疾病的发病机制中发挥重要作用。

在冠状动脉疾病中，内皮细胞在血管稳态中有重要作用。有研究[37]指出，内皮细胞表达的ANRIL也可能参与冠状动脉疾病的发病过程。另有报道[38]称，来源于TGFB2 3’-非翻译区的lncRNA-FLJ11812可以作为竞争性内源性RNA调控内皮细胞的自噬功能从而参与心血管疾病的发病过程。

3.3 lncRNA与单核细胞/巨噬细胞 Yang等[39]近期研究发现，由于lncRNA主要存在于可能来自于单核细胞的细胞外囊泡中，所以它在血浆中含量相对稳定。他们指出，血浆中的lncRNA可能作为诊断冠状动脉疾病的生物学标志物。这与Cai等[40]的近期研究相一致，他们指出来自血单核细胞的转录本lncPPARδ能够通过调控邻近蛋白编码基因PPARδ和它的直接靶向基因ADRP和ANGPTL4，进而参与冠状动脉疾病的发病过程。另外他们还发现，同样来自于血单核细胞的转录本lncRNA OTTHUMT-00000387022在细胞培养基中能上调炎症细胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α的浓度，进而参与冠状动脉疾病的发病过程[41]。Chen 等[42]发现一个长链非编码单核细胞源性RNAlnc-MC，它可以通过与miR-199a-5p相互作用而调控人单核细胞/巨噬细胞的分化，为研究动脉粥样硬化提供了一条新思路。

王和峰等[43]的研究表明，巨噬细胞能通过自噬作用，减少斑块巨噬细胞的浸润，抑制炎症反应进而稳定动脉粥样硬化易损斑块。单核细胞/巨噬细胞作为大吞噬细胞，在心肌梗死中也可能通过自噬作用参与lncRNA和疾病的调控过程。Wang等[44]做了一系列关于lncRNA和心肌疾病的研究，其中的一项研究揭示了一种新的心脏中的自噬调控模式，它由自噬促进因子(autophagy-promoting factor，APF)lncRNA、miR-188-3p和自噬相关基因ATG7组成，APF lncRNA靶向作用于miR-188-3p调控自噬和心肌梗死。它们之间的调控模式可能作为诊疗心肌梗死和心衰的潜在靶点和标记物。

此外，ANRIL也被认为与外周血单核细胞参与动脉粥样硬化有关，特别是具有危险染色体单体的病人，其在外周血单核细胞和动脉粥样斑块中的表达升高，而且该转录本的表达水平与动脉粥样硬化的严重程度呈正相关[37,45]。

3.4 lncRNA与心肌细胞 近年来发现lncRNA有多种生物学功能，lncRNA也参与了心脏肥厚的调控。有报道[46]显示，尽管编码RNA和非编码RNA都在进展性心衰中发生动态性变化，但是与mRNA和miRNA的表达谱相比，lncRNA的表达谱在不同类型心衰的病因学中敏感度更高，而在心肌细胞调控中，lncRNA主要是通过顺式作用元件介导的基因调控。

Wang等[47]研究发现了一个由lncRNA心脏肥厚相关因子(cardiac hypertrophy-related factor，CHRF)、miR-489和髓系分化因子88(myeloid differentiation factor 88，MyD88)组成的心肌肥厚调控机制。该机制是通过lncRNA-CHRF的“内源性海绵”作用下调miR-489的表达，从而提高血管紧张素Ⅱ治疗肥厚性心肌的反应性，或者直接调控具有miR-489靶点功能的MyD88的表达和心脏肥厚。与之相应的是Viereck等[48]的研究，他们发现一个心脏肥厚相关转录本(cardiac hypertrophy-asscociated transcript，Chast)，它在由主动脉瓣狭窄导致的心肌肥厚组织中的表达明显升高，而无论是在机体内还是在体外培养的状态下，由病毒引起的Chast过度表达都可以诱导心肌肥厚。

线粒体异常分裂参与许多疾病的发病过程。Wang等[49]还报道了一个由lncRNA-CARL(cardiac apotosis-related lncRNA)、miR-539和PHB2组成的调控心肌细胞线粒体分裂的分子网络。CARL可以靶向作用于miR-539和PHB2，从而抑制心肌细胞线粒体分裂和凋亡，该机制的调控水平为阻断心肌凋亡和心肌梗死提供了一条新的思路。

Ounzain等[50]研究探讨lncRNA与心肌病病理学的关系时指出，Novlnc6作为一个新发现的lncRNA，它在扩张型心肌病中被显著下调。更重要的是，敲除心肌细胞的Novlnc6会导致心肌细胞中2种重要调控因子BMP10和Nkx2.5的下调。他们认为在心肌病理学中，这种新型的lncRNA可以作为蛋白编码基因的潜在调控因子。

lncRNA在心血管疾病中作用的归类总结见表1。

表1 细胞中lncRNA及其在心血管疾病中的作用

4 结语与展望

综上所述，lncRNA作为真核生物转录本中的一个重要组成成分，其在机体中充当着非常重要的角色，它不仅可以通过调控细胞的增殖、凋亡、损伤、自噬和分化等过程，而且还可以通过不同分子机制参与多种心血管疾病的发生发展过程。尽管近年来lncRNA的生物学功能研究取得了一些重大的进展，甚至有的研究成果已经用在了临床治疗上，但是人们对lncRNA的认识和研究还处于初始阶段，其功能、结构及其与疾病的关系仍需要进一步的探索。

推测lncRNA在结构功能及其在心血管疾病中作用的研究前景主要集中在如下几个方面：(1) 如何针对性地研究lncRNA对某个疾病或某种细胞生物学的影响，比如究竟是lncRNA的哪段结构在调控中起主要作用，又比如其在相关细胞周期中的特定功能是什么，特别是lncRNA是怎样参与到已知的由信号蛋白、miRNA、转录因子和表观调控因子组成的调控网络中的。(2)如何准确预测lncRNA的靶基因及其对靶基因的调控机制。(3)是否可以通过检测特定的lncRNA的表达水平，预测或诊断某种心血管疾病；(4)是否可以通过特定的方法(如导入微泡中)把相关的lncRNA引导到不同的靶细胞(如平滑肌细胞、心肌细胞、内皮细胞等)中，从而起到治疗心血管疾病的作用。相信lncRNA的研究能够为治疗心血管疾病开辟一条新的道路，并且能在不久的将来取得明显的成效。

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(责任编辑： 林白霜， 罗 森)

Progress in role of lncRNA in cardiovascular diseases

QIN Wei-feng, ZHANG Hong-gang

(InstituteofMicrocirculation,ChineseAcademyofMedicalSciences&PekingUnionMedicalCollege,KeyLaboratoryofMicrocirculation,MinistryofHealth,Beijing100005,China.E-mail:zhanghg1966126@imc.pumc.edu.cn)

Cardiovascular diseases are closely related to proliferation, injury and apoptosis of the cells in the cardiovascular system. For instance, endothelial cells play an important role in the pathogenic process of hypertension and atherosclerosis, and smooth muscle cells and monocytes/macrophages involve in the formation of atherosclerotic plaque. Recently, it has been confirmed that long noncoding RNA (lncRNA) regulates proliferation, apoptosis, injury, autophagy and differentiation of the cells by a series of regulatory mechanisms, thus participating in the development and progression of cardiovascular diseases. This article is to review the recent research progress on the function of lncRNAs and their regulatory roles in the cardiovascular diseases at cellular and molecular levels.

长链非编码RNA； 表观遗传学； 心血管疾病

Long noncoding RNA; Epigenetics; Cardiovascular diseases

1000- 4718(2016)08- 1471- 07

2016- 01- 28

2016- 04- 26

国家自然科学基金资助项目(No. 11274046)；协和青年基金资助项目(No.333201608)

R363

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2016.08.023

杂志网址： http://www.cjpp.net

△通讯作者 Tel: 010-65123243; E-mail: zhanghg1966126@imc.pumc.edu.cn