卵巢恶性生殖细胞肿瘤临床病理特征及预后因素分析

蒋红元， 刘　艳， 王　肖， 赵　婷， 卢　媛

复旦大学附属妇产科医院妇科，上海　200011



·论著·

卵巢恶性生殖细胞肿瘤临床病理特征及预后因素分析

蒋红元， 刘艳， 王肖， 赵婷， 卢媛*

复旦大学附属妇产科医院妇科，上海200011

[摘要]目的： 探讨卵巢恶性生殖细胞肿瘤的临床病理特征及预后影响因素。方法： 选取1997年10月至2014年12月在复旦大学附属妇产科医院就诊并经病理证实为卵巢恶性生殖细胞肿瘤患者共132例，收集患者病史资料并随访预后，采用SPSS 20.0软件进行生存分析，Kaplan-Meier法绘制生存曲线，log-rank检验单因素分析预后影响因素，Cox回归模型多因素分析预后影响因素。结果： 132 例患者年龄10～63岁，平均(25±9.43)岁。其中未成熟畸胎瘤56例(42.4%)，卵黄囊瘤28例(21.2%)，无性细胞瘤28例(21.2%)，混合性细胞瘤18例(13.6%)，其他2例(1.5%)。FIGO分期：Ⅰ期115例(87.1%)，Ⅱ期6例(4.5%)，Ⅲ期 9例(6.8%)，Ⅳ期2例(1.5%)。共随访4～207个月，其中失访5例，失访率3.8%；复发13例，死亡5例；5年无病生存率86.7%，5年总生存率95.2%。单因素分析显示，保留与非保留生育功能手术对患者5年无病生存率影响差异无统计学意义(91.5% vs 78.2%)，对5年总生存率的影响差异有统计学意义(98.5% vs 85.4%，P=0.041)；肿瘤FIGO分期对患者预后的影响差异有统计学意义(P<0.05)。Cox回归模型多因素分析显示FIGO分期是影响患者5年无病生存率和5年总生存率的独立预后因素(P=0.031，P=0.029)。结论： 卵巢恶性生殖细胞肿瘤患者发病年轻，预后良好，FIGO分期是影响预后的独立危险因素。对于年轻未生育患者，可行保留生育功能手术，对于明显早期患者可不进行完整分期手术，不行盆腔淋巴结清扫及大网膜切除术。

[关键词]卵巢恶性生殖细胞肿瘤；临床病理特点；保留生育功能手术；分期手术；预后

卵巢恶性生殖细胞肿瘤是指一组来源于胚胎性腺原始生殖细胞且具有不同组织学特征的肿瘤，好发于青少年，占所有卵巢恶性肿瘤的5%[1-2]。卵巢恶性生殖细胞肿瘤多发生于单侧，对化疗十分敏感，术后联合化疗治疗总的5年生存率超过95%[3]；手术联合BEP(博来霉素、依托泊苷、顺铂)方案化疗能使5年总生存率达到100%；即使对于晚期恶性生殖细胞肿瘤，手术联合化疗5年总生存率也能达到75%[4-5]。术后是否残留肿瘤是影响预后的独立危险因素，完整的分期手术并不改善预后[6]。完整分期手术根据是否保留生育功能可分为保留生育功能的完整分期手术和不保留生育功能的完整分期手术。

2015年美国国立综合癌症网络(The National Comprehensive Cancer Network，NCCN)卵巢癌临床实践指南指出：希望保留生育功能的卵巢恶性生殖细胞肿瘤患者，不论期别早晚均可行保留生育功能的分期手术，即行单侧附件切除术、保留子宫和对侧卵巢，但需进行完整的手术分期以排除潜在的晚期患者；明确提出早期青少年生殖细胞肿瘤可以不切除淋巴结，而对于非青少年患者，在保留生育功能的同时，是否必须进行完整的分期手术、盆腔淋巴结清扫和大网膜切除是否影响预后尚存在争议。

因此，本研究收集整理近17年来复旦大学附属妇产科医院收治并经病理证实为卵巢恶性生殖细胞肿瘤患者临床资料，进行随访、回顾性分析，探讨卵巢恶性生殖细胞肿瘤的临床病理学特征及不同手术方式对预后的影响，为临床实践提供参考。

1资料与方法

1.1一般资料选取复旦大学附属妇产科医院1997年10月—2014年12月收治并经病理证实的卵巢恶性生殖细胞肿瘤132例，年龄10～63岁，平均(25±9.43)岁。

1.2观察指标观察指标包括：患者年龄、术前影像学检查、手术方式、术后病理、术后辅助治疗方案。对所有患者进行随访，随访时间截点为末次随访时间(2015年4月)。如果患者死亡，则以死亡时间为随访终止时间，总生存时间为病理确诊为该病时间至因本疾病死亡时间或末次随访时间。复发的定义为：经肿瘤切除手术和正规足量的化疗达到临床完全缓解，停止治疗后临床上再次出现肿瘤的证据。无病生存时间为病理确诊为该病时间至疾病复发时间或末次随访时间。

1.3统计学处理采用SPSS 20.0软件进行统计分析，用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，采用log-rank检验比较单因素水平预后的差异，并用Cox回归模型进行多因素分析影响预后的因素。检验水准(α)为0.05。以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1患者基线资料本研究术后化疗116例(87.9%)和未化疗16例(12.1%)，其中16例未接受化疗的患者均是Ia期患者且均符合NCCN临床实践指南，包括I级未成熟性畸胎瘤12例和无性细胞瘤4例，因此本研究暂不分析术后化疗对预后的影响。患者基本临床病理资料详见表1。

2.2患者预后及影响因素

2.2.1患者预后统计结果(图1)表明：患者5年总生存率95.3%，5年无病生存率88.7%。

图1　患者总生存曲线(A)和无病生存曲线(B)

2.2.2预后影响因素分析对患者年龄、病理类型、FIGO分期、肿瘤位置、完整分期手术、盆腔淋巴结清扫、大网膜切除等可能影响预后的因素进行单因素分析，结果(表2)表明：病理类型和是否进行保留生育功能手术对5年总生存率的影响差异均有统计学意义(P=0.012，P=0.041)；FIGO分期对患者5年无病生存率及5年总生存率的影响差异有统计学意义(P=0.000，P=0.002)。

表1　患者基本临床资料

表2　单因素分析不同因素对预后的影响

以保留生育功能手术进行分层，进一步分析进行完整分期手术是否影响患者预后。结果(表3)显示：是否进行完整分期手术对保留或不保留生育功能患者预后的影响差异无统计学意义。

表3　是否进行完整分期手术对患者预后的影响

同时对以上所有可能影响预后的因素进行进一步Cox多因素回归分析显示(表4)：FIGO分期是影响5年总生存率和5年无病生存率的独立影响因素(P=0.031，P=0.029)。

表4　Cox回归分析各因素对患者预后的影响

3讨论

3.1卵巢恶性生殖细胞肿瘤的临床病理特征及预后卵巢恶性生殖细胞肿瘤发病率低，发病年龄早，多发于生育年龄的妇女和幼女，肿瘤生长迅速，肿块直径大，好发于单侧[2,7]，发现时多为早期，预后较好，5年生存率能达到75%～100%[5]。双侧卵巢受累的发生率在10%～15%，主要是无性细胞瘤，含无性细胞瘤成分的混合性生殖细胞肿瘤，以及偶尔发现的晚期转移至另一侧的卵巢恶性生殖细胞瘤[8]。本研究中患者平均年龄(25±9.43)岁，42.5%为未成熟畸胎瘤，其中Ⅰ期占87.1%；5年总生存率达到88.7%，5年无病生存率95.3%。Sigismondi等[9]的1 463例卵巢恶性生殖细胞瘤研究结果显示双侧卵巢恶性生殖细胞肿瘤的5年无病生存率能达到80.7%，双侧卵巢恶性生殖细胞肿瘤不是影响预后的独立因素。本研究结果显示：双侧卵巢恶性生殖细胞肿瘤发生率为6.8%，5年无病生存率为87.7%。单因素及多因素分析均显示双侧肿瘤对患者5年生存率及5年无病生存率的差异无统计学意义。目前认为对于单侧卵巢恶性生殖细胞瘤可进行保留生育功能的手术，而对于双侧尚缺乏有效的研究。

不同病理类型的生殖细胞肿瘤预后不同。无性细胞瘤的预后较好，纯无性细胞瘤的5年生存率达到90%～100%。有研究表明卵黄囊瘤是预后的不良因素[10-11]。而本研究中无性细胞瘤和卵黄囊瘤5年总的生存率达100%，混合性生殖细胞瘤的5年生存率为82.1%(P=0.012)。目前绝大多数研究认为卵黄囊瘤预后相对较差。Roth等[12]研究发现年龄较大的卵黄囊瘤患者无论期别早晚预后均较差。而本研究中预后较好可能与本研究中卵黄囊瘤例数较少(28例),且患者均较年轻、术后均联合有效的化疗方案(PEB或PVB方案)有关，也可能与本研究总体样本量小且在所有患者中复发和死亡的事件发生较少有关。

3.2卵巢恶性生殖细胞肿瘤手术方式对预后的影响

3.2.1保留生育功能的手术对患者预后的影响本研究中是否保留生育功能对患者5年无病生存率的影响无统计学意义，保留和未保留生育功能手术的5年无病生存率分别是(91.5% vs 78.2%，P=0.062)，差异无统计学意义；但对5年总生存率的影响有统计学意义(98.5% vs 85.4%，P=0.041)；因临床上保留生育功能的手术多数用于早期、年轻、肿瘤局限于一侧卵巢的患者，故多因素分析发现保留生育功能的手术对患者5年无病生存率及5年总生存率均无明显影响(P=0.838,P=0.108)，因此年轻有生育要求患者应尽可能进行保留生育功能的手术。

3.2.2完整分期手术对患者预后的影响传统观念认为卵巢恶性生殖细胞肿瘤与卵巢上皮性肿瘤一样均需接受根治术，但是目前已有大量研究证实对有生育要求患者进行保留生育功能的手术对患者预后并无明显影响[13-15]。但保留生育功能患者是否必须进行完整的分期手术仍存在争议。目前有研究证实FIGO分期是卵巢恶性生殖细胞瘤预后不良的危险因素[2,11,16]。Chatchotikawong等[17]研究发现进行盆腔淋巴结清扫的患者腹膜后淋巴结转移发生率为7.4%，转移率较高，即使为早期患者淋巴结转移率依然能达到10.9%(0～11.8%)[18]。甚至有研究[19]报道在无性细胞瘤中淋巴结转移发生率高达28%，而在未成熟畸胎瘤及混合性生殖细胞肿瘤的其发生率分别为8%和16%，且认为淋巴结转移是预后不良的独立危险因素，与 Chatchotikawong等[17]的报道一致。因此有学者提出应尽可能进行完整分期手术，进行淋巴结清扫以排除隐匿的晚期病变改善患者预后。

但本研究中单因素及Cox回归多因素分析发现完整分期手术，盆腔淋巴结清扫及大网膜切除对预后的影响均无统计学意义，与以往研究[20-21]结果相符。这可能与本研究中大多为未成熟畸胎瘤且患者发现期别较早，淋巴结转移率相对较低，且术后均严格按照NCCN临床实践指南进行了规范化疗有关。因卵巢恶性生殖细胞瘤患者发病多较年轻，多数尚未生育，进行盆腔淋巴结清扫和大网膜切除术，创面大，术后并发症较多，如术后淋巴囊肿形成、淋巴回流不畅造成下肢水肿、远期肠梗阻以及输卵管粘连等对患者生活质量及生育功能造成影响。因此在考虑保留生育功能的同时结合患者年龄、生育状况、术后是否联合化疗等进行综合评估是否需进行淋巴结清扫。目前有学者提出以下建议：(1)对于青少年或生育年龄的患者术中探查明显为早期卵巢恶性生殖细胞瘤可不进行淋巴结清扫[22]；(2)需要对淋巴结进行全面探查若发现淋巴结肿大应切除淋巴结；(3)晚期卵巢恶性生殖细胞瘤、希望保留生育功能而术后无条件化疗的早期卵巢恶性生殖细胞瘤进行淋巴结切除[2]。

3.3术后辅助化疗对卵巢恶性生殖细胞肿瘤预后的影响术后联合化疗能使卵巢恶性生殖细胞肿瘤治愈率达到100%，即使是晚期也能达到75%[5]。2015年NCCN卵巢癌临床实践指南明确指出除Ⅰa期I级未成熟畸胎瘤和Ⅰa期无性细胞瘤,所有的卵巢恶性生殖细胞肿瘤均需接受4～6疗程的规范化疗。本研究中16例未接受化疗患者均符合NCCN临床实践指南。本研究中进行化疗的116例患者接受PEB、PVB、VAC化疗方案例数分别为:72、37、5，5年无病生存率生存率分别为95.3%、84.9%、60%(P<0.05)，5年总的生存率分别为：98.1%、89.4%、100%(P<0.05)，差异有统计学意义。使用VAC(长春新碱+放线菌素+环磷酰胺)方案进行化疗的卵巢恶性生殖细胞瘤的病死率为50%[1]。使用PVB(博来霉素、长春新碱、铂类)方案化疗的患者预后明显优于VAC者，同时研究表明使用BEP(博来霉素、依托泊苷、铂类)方案化疗与PVB方案具有同等作用而毒性却较小[23]。因此对于术后化疗可采用BEP或BVP方案进行化疗来改善患者的预后。

综上所述，卵巢恶性生殖细胞肿瘤是一种多发生于年轻女性，预后良好的少见卵巢恶性肿瘤。FIGO分期是影响卵巢恶性生殖细胞肿瘤预后的独立因素。对于有生育要求的患者无论期别早晚均可行保留生育功能的手术，对于明显早期的患者可不行分期手术，无需进行系统地盆腔淋巴结切除术及大网膜切除术以尽可能地保减少手术创伤，提高患者术后的生活质量，但其安全性仍需较大样本的临床试验证实。

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[本文编辑]叶婷，贾泽军

Clinical-pathological features and prognostic factors of ovarian malignant germ cell tumor

JIANG Hong-yuan, LIU Yan, WANG Xiao, ZHAO Ting, LU Yuan*

Departmentof Gynecology, Obstetrics and Gynecology Hospital, Fudan University, Shanghai 200011, China

[Abstract]Objective： To investigate the clinical-pathologicalfeatures and prognostic factors of malignant ovarian germ cell tumor(MOGCT).Methods： The clinical data of 132 MOGCTs treated in the Obstetrics and Gynecology Hospital of Fudan University between during October 1997 to December2014 was retrospectively reviewed , Kaplan-Meier method was used to analyse survival curves; The different prognoses between different clinical features were evaluated by univariate analysis and log-rank test; the multivariate analysis was performed by the Cox proportional hazard regression method. Logistic regression analysis was used to evaluate the influence of different factors on the prognoses by Spss20.0 software.Results： There were 56 cases (42.4%) of teratoma, 28 cases (21.2%) of yolk sac tumor , 28 cases (21.2%) of dysgerminoma, 18 cases (13.6%) of mixed germ cell tumors, 2 patients (1.5%) of others. FIGO stage: Ⅰ stage 115 cases (87.1%); Ⅱ stage 6 cases (4.5%), Ⅲ stage 9 case (6.8%), Ⅳ stage 2 cases (1.5%). During the follow-up of 3 to 207 months, of which 5 cases were lost, the rate of lost was 3.8%, 12 patients recurrence , 5 died, 5-year disease-free survival rate was 88.7%, the 5-year overall survival rate was 96.9%. Univariate analysis showed that: the age of patients, comprehensive staging surgery, lymph nodes dissection and omentectomy、Pathological type and tumor location have no influence on five year disease-free survival and overall survival rate, and fertility-sparing surgery has no influence on five year disease-free survival rate (91.5%，78.2%), but were associated with five years overall survival rate (98.5%，85.4%；P=0.041). FIGO stage has influence on prognosis (P<0.05). Multivariate analysis showed that only FIGO stage was the independent factor affecting the five year disease-free survival rate and overall survival rate (P=0.031，P=0.029).Conclusions： MOGCTs always affect children and teenagers and has a good prognosis. FIGO stage is the independent prognostic factor. For young nulliparous patients, we can take conservative surgery without systematically pelvic lymph node dissection and omentectomy, in order to preserve fertility and reduce surgical trauma as far as possible.

[Key Words]ovarian malignant germ cell tumors; clinical-pathological features; fertility-sparing surgery; staging surgery; prognosis

[中图分类号]R 737.31

[文献标志码]A

[作者简介]蒋红元，硕士，副主任医师. E-mail: jianghy@fudan.edu.cn*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-60531491, Email: pipiluyuan@163.com

[基金项目]上海市科学技术委员会基金(15140903000)，上海市卫生和计划生育委员会基金(201540224). Supported by Foundation of Shanghai Municipal Science and Technology Commission (15140903000) and Foundation of Shanghai Municipal Health and Family Planning Commission (201540224).

[收稿日期]2016-02-01[接受日期]2016-04-05