降胆固醇：他汀过时了吗

100多年前，Framingham进行的流行病学研究，证实了血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病的重要危险因素，由此揭开了我们与高胆固醇血症抗争的序幕。随后几十年间的一系列临床降脂试验，证实了降低胆固醇特别是LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）水平，可以显著降低心血管事件的发生率。今天，降脂治疗已成为心脑血管疾病最重要的二级预防手段之一，为医生和患者所熟知。

然而血脂领域仍存在两种不同的声音，即“LDL假说”和“他汀假说”，两者争论的焦点在于心血管事件发生率的降低是源于LDL降低本身，还是他汀的多效性。随着IMPROVE-IT研究结果公布以及对新型降脂药物PCSK-9抑制剂临床研究的深入，越来越多的证据支持降低LDL才是硬道理。

减少心血管事件：究竟源于“他汀假说”还是“LDL假说”

他汀类药物问世之前，人们就开始采用一些药物进行降脂治疗，例如烟酸或贝特类等。然而有研究证实，这些药物虽然可以降低胆固醇水平，但却未观察到由此带来的好处，即减少心血管事件的发生率。上世纪80年代末，随着第一个HMG-CoA还原酶抑制剂辛伐他汀的问世，随后的一些小型临床试验中，人们观察到辛伐他汀在降低胆固醇的同时也减少患者心血管死亡率及全因死亡率。随后以“4S”临床试验为代表的5项具有里程碑意义的他汀试验，揭开了他汀时代和他汀革命的序幕。它们的设计都是中等强度剂量他汀（辛伐他汀20～40毫克对等剂量）与安慰剂的对照，可使患者LDL-C水平下降30%～40%，不但减少了患者致命和非致命性心肌梗死和卒中，而且显著降低了总死亡率——这是他汀类药物根本不同于更早期降脂药物（如烟酸或贝特类）之处，从而奠定了他汀类药作为降脂药物防控ASCVD（动脉粥样硬化性心血管疾病）的核心地位。

随着研究的深入，人们发现了他汀类药物降脂以外的其他生物学效应，包括改善内皮功能障碍、增加一氧化氮的生物利用度、抗氧化以及抑制炎症等作用，也就是他汀的“生物多效性”。因此，一部分学者坚持“他汀假说”，认为他汀对于动脉粥样硬化的独特疗效不仅仅是通过降低LDL-C水平获得，不能类推至其他降低LDL-C的药物，这一结论得到了近期一些阴性临床研究的支持。在这些研究中，添加非他汀类药物，虽然进一步降低了LDL-C的水平，但是与单用他汀类药物相比，并没有降低心血管事件的发生率。在这种背景下，2013年美国心脏学会和美国心脏协会制定的《降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病风险胆固醇治疗指南》取消了对非他汀类药物的推荐，转而强调向ASCVD或心血管病危险患者仅推荐使用不同强度的他汀类药物治疗。

流行病学研究认为，动脉硬化病理生理机制仍以LDL为中心，因此“LDL假说”提出以来得到了大多数学者的认同，他们认为只要降低LDL-C的水平，就能降低心血管事件的发生率。尽管他汀问世以前的传统降脂药物临床试验未取得预期结果，然而“4S”试验除了证实他汀类药物的巨大成功外，也指出传统降脂药物的降胆固醇作用不够强以及不良反应较多，甚至会显著增加非心血管死亡风险，所以才导致尽管应用传统降脂药物可降低LDL但却未减少心血管死亡率。然而近年来的荟萃分析（Meta分析）表明，每1分升血液中LDL-C降低1毫摩尔，5年间的主要冠脉事件风险可以降低21%，因此认为心血管事件的降低可能来自于LDL降低本身。

他汀类药物的地位及现状

基于十余年来数十项他汀类药物的大型临床试验结果的公布，他汀类药物在单纯的高胆固醇血症、伴或不伴高胆固醇血症的冠心病、急性冠脉综合征、冠脉介入术前及术后均显示出其可显著减少心血管事件、全因死亡率及心血管死亡率的作用。也正是基于上述研究结果，他汀类药物在ASCVD二级预防中有着最核心的地位。毋庸置疑，在当今的降脂治疗领域，他汀类药物有着不可挑战的霸主地位，从降胆固醇幅度、改善心血管硬终点事件以及安全性与耐受性等各方面考虑，他汀已经成为优势突出的降脂药物。尽管目前贝特类与烟酸的临床应用亦较广泛，但ACCORD研究与AIM-HIGH研究结果的公布，最终导致这两类药物淡出了一线调脂药物的地位。AFORRD研究结果则使n-3脂肪酸进一步边缘化。

然而，他汀类降LDL-C的瓶颈是量效关系，其降LDL-C、改善预后的主要和基本作用来自常规中等强度剂量；此基础上剂量加倍，降LDL-C的疗效仅增6%。基于大剂量他汀类药物增加肝酶、肌酶异常和新发糖尿病风险的增加，而且临床上部分患者不能耐受他汀或不能耐受大剂量他汀治疗，以及经过最大耐受剂量他汀治疗后其LDL-C水平仍不能得到满意控制。若没有与他汀相似的既能显著降低LDL-C又能改善远期预后的其他药物，上述患者的治疗将会遇到诸多困难。

他汀类以外降LDL-C药物

基于上述他汀类药物存在不足的原因，不同机制的降LDL-C药物依折麦布终于有了临床随机试验（RCT）的证据。无论对医生还是对患者，都增加了更多的用药选择。联合用药有益于提高降LDL-C的达标率，也可能更为安全；不能耐受他汀或不能耐受达标所需剂量他汀的患者有了新的选择。

IMPROVE-IT研究结果的公布再次奠定了依折麦布在ASCVD患者治疗中的地位。此外，近期先后公布的多项临床试验（LAPLACE-2，DESCARTES，MENDEL-2，RUTHERFORD-2，GAUSS-2等）初步论证了新型降LDL药物PCSK-9抑制剂的作用，结果表明此类药物降低LDL-C的幅度可高达50%以上，这一降幅相当于大中剂量的强效他汀。与此同时，现有研究也显示此类药物具有良好的安全性与耐受性，同时基于PCSK-9抑制剂临床终点的FOURIER研究也正在进行中。

IMPROVE-IT带来的启示：降LDL才是硬道理

目前可以肯定的是应用他汀类药物降胆固醇，可以显著改善心血管病及其高危人群的心血管预后，但应用其他种类药物强效降低LDL-C水平能否取得同样益处尚不得而知。若“LDL假说”为真，则无论用何种药物，只要安全有效地将LDL-C降至目标值以下，均可减少心血管事件风险；若“他汀假说”为真，则应用其他降低LDL的药物虽可以降低LDL水平，但并不减少心血管事件的风险。在IMPROVE-IT结果公布之前，上述争论以“他汀假说”证据更充分。

2014年美国心脏协会年科学会（AHA2014）公布了为期9年多IMPROVE-IT研究结果，IMPROVE-IT是一项国际性、多中心、随机、双盲、活性对照组试验，共入组18 144名急性冠脉综合征高危患者，包括不稳定型心绞痛、非ST段抬高型急性心肌梗死和ST段抬高型急性心肌梗死患者。这项国际大型研究的目的，旨在探索依折麦布联合他汀类药物把低密度脂蛋白胆固醇降至70 毫克/分升以下，是否会进一步减少心血管事件的发生？在他汀基础上加用依折麦布，是否有心血管终点获益？研究的主要疗效终点包括心血管死亡、主要冠脉事件（非致命性心梗、因不稳定心绞痛再入院、随机分组后至少30天后冠状动脉血运重建）或非致命性卒中。结果显示，除了在主要的复合疗效终点上获得显著性结果外，相比接受辛伐他汀单药治疗的患者，接受依折麦布/辛伐他汀（10毫克/40毫克）治疗的患者在三个次要复合疗效终点也出现显著降低，即降低全因死亡、主要冠脉事件和非致死性脑卒中复合终点的发生率（风险比为0.948，p=0.034）；降低冠心病死亡、非致命性心梗和随机分组后至少30天后紧急冠状动脉血运重建（风险比为0.912，p=0.016）；降低心血管死亡、非致命性心梗、需要入院治疗的不稳定性心绞痛、随机分组后至少30天后所有的血运重建（包括冠状动脉和非冠脉）以及非致命性卒中复合终点的发生率（风险比为0.945，p=0.035）。另外，在需要特别关注的不良事件上，两个治疗组之间无显著差异，此类不良事件包括肌病和横纹肌溶解症、胆囊不良事件、肝酶升高至大于或等于正常值上限的3倍以及癌症。

IMPROVE-IT研究结果同时提示，作为一个非他汀类的调脂药物，依折麦布在他汀的治疗基础上能够显著降低LDL-C。IMPROVE-IT阳性的研究结果临床意义重大，它证实了“LDL假说”，即胆固醇在动脉粥样硬化的发生中占有的地位，以及降低LDL-C以后，即使使用非他汀类药物依折麦布，患者也能获益。其次，LDL-C降到70毫克/分升不是最佳疗效，该研究把LDL-C降至53毫克/分升，使患者进一步获益；未来在动脉粥样硬化的治疗中，LDL-C的目标值可能会降到50毫克/分升左右，这对心血管疾病的治疗又是一个很大的进展，这一方面将来会在未来指南中有所体现。同时发现依折麦布在降低LDL-C的同时，可以降低患者的临床事件6%～7%。

展望：未来的降胆固醇治疗走向

尽管IMPROVE-IT研究证实了降LDL-C才是硬道理，但单用依折麦布只能降低LDL-C的20%左右的水平。因此，目前仍不推荐依折麦布单独用于ASCVD的治疗。现有研究已经证实，PCSK-9抑制剂能显著降低LDL水平，如果FOURIER研究结果证实通过联合应用PCSK-9抑制剂与他汀，可以较单用他汀进一步降低心血管终点事件的发生，那么将进一步巩固“LDL假说”，也将为他汀类以外降LDL-C药物的临床应用奠定扎实的基础，未来胆固醇治疗走向可能再也不是他汀一枝独秀，而是百花争艳。

名词解释

心脑血管事件 指由于危险因素作用引起心脏血管和大脑血管病变而产生的急性特发性疾病。包括心源性猝死、心绞痛、心肌梗死、急性脑出血、急性脑栓塞、脑血栓形成等。分为非致死性事件（例如心绞痛、小中风等）和致死性事件（例如急性心肌梗死、蛛网膜下腔出血等）、终点事件（患者死亡）、复合终点事件（非致死性事件或致死性事件引发其他严重合并症而导致患者死亡）等。